巨噬細(xì)胞遷移抑制因子（MIF）：連接炎癥與腫瘤的多效性靶點(diǎn)
日期：2025-11-17 16:57:21
1. MIF的背景：結(jié)構(gòu)、表達(dá)調(diào)控與基本生物學(xué)特性
巨噬細(xì)胞遷移抑制因子（MIF）最初因抑制巨噬細(xì)胞遷移而得名，現(xiàn)已被廣泛認(rèn)定為一種具有促炎和趨化特性的多效性細(xì)胞因子，可由多種免疫和非免疫細(xì)胞分泌，參與炎癥、自身免疫和腫瘤等多種病理過程 [1-3]。
MIF獨(dú)特之處在于其為糖皮質(zhì)激素抗炎作用的內(nèi)源性反調(diào)節(jié)因子 [3]，在免疫平衡中居于核心地位。通過與CD74、CXCR2、CXCR4等受體結(jié)合，MIF形成復(fù)雜信號網(wǎng)絡(luò)并介導(dǎo)多樣生物學(xué)效應(yīng) [4-6]。
1.1 MIF的結(jié)構(gòu)與催化活性
MIF獨(dú)特的分子特征在于其具有內(nèi)在的酮-烯醇互變異構(gòu)酶活性，使其不同于多數(shù)經(jīng)典細(xì)胞因子 [3]。MIF以三聚體形式存在，其活性位點(diǎn)結(jié)構(gòu)賦予其催化潛能，能夠參與多種炎癥相關(guān)反應(yīng) [1]。其分子動力學(xué)特征與生物活性密切相關(guān)，對藥物設(shè)計(jì)具有重要意義 [17]。
靶向MIF酶活性成為治療研究重點(diǎn)。例如，KRP-6作為高效MIF酮酶抑制劑，可阻斷M1巨噬細(xì)胞極化及氧化應(yīng)激反應(yīng) [16]。而T-614（iguratimod）作為臨床抗風(fēng)濕藥，通過變構(gòu)方式抑制MIF三聚體，呈非競爭性動力學(xué)特征 [1,3]。此外，MIF-2也具有類似催化活性，其特異抑制劑4-CPPC可選擇性阻斷MIF-2與CD74結(jié)合，為家族功能研究提供工具 [10]。這些研究揭示MIF酶活與結(jié)構(gòu)特征對其生物學(xué)作用至關(guān)重要。
1.2 表達(dá)調(diào)控與遺傳變異
MIF的表達(dá)受多層調(diào)控，涉及轉(zhuǎn)錄、翻譯及外界刺激反應(yīng)。病原體相關(guān)分子模式（如LPS）可誘導(dǎo)MIF表達(dá)，表明其在先天免疫中作用顯著 [18]。
轉(zhuǎn)錄因子ICBP90（UHRF1）通過結(jié)合MIF基因啟動子區(qū)的?794 CATT重復(fù)序列調(diào)控其轉(zhuǎn)錄活性，該位點(diǎn)長度與MIF表達(dá)及糖皮質(zhì)激素抵抗顯著相關(guān) [19]。此外，MIF啟動子多態(tài)性（?173 G/C、?794 CATT）與阿爾茨海默病等疾病風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān) [20]。這些變異可影響MIF的表達(dá)效率及個(gè)體對疾病的易感性 [21,22]。理解其遺傳調(diào)控機(jī)制對于闡釋MIF相關(guān)疾病的發(fā)病與藥物反應(yīng)具有重要價(jià)值。
1.3 基本生物學(xué)功能
MIF在細(xì)胞增殖、遷移及炎癥反應(yīng)中發(fā)揮核心作用。研究表明，重組MIF能在胃癌細(xì)胞中濃度依賴性促進(jìn)細(xì)胞增殖并加速G1/S期轉(zhuǎn)換 [23]。其機(jī)制涉及上調(diào)Cyclin D1、下調(diào)p27(Kip1)，并激活PI3K/Akt信號通路。PI3K抑制劑LY294002可完全阻斷這些效應(yīng) [23]。
這些發(fā)現(xiàn)表明，MIF通過調(diào)控PI3K/Akt-Cyclin D1軸促進(jìn)細(xì)胞增殖，揭示其在腫瘤發(fā)展中的關(guān)鍵作用。
1.4 MIF家族成員MIF-2/DDT
MIF-2（DDT）是MIF家族的第二成員，與MIF-1共享酮-烯醇互變異構(gòu)酶活性和受體結(jié)合特性 [10]。通過大規(guī)?；衔锖Y選發(fā)現(xiàn)4-CPPC可選擇性抑制MIF-2酶活并阻斷其與CD74結(jié)合，而不影響MIF-1-CD74信號 [10]。該研究揭示MIF-2在結(jié)構(gòu)與功能上具有獨(dú)特性，為開發(fā)高選擇性靶向藥物提供新方向。
2. MIF的受體與信號通路
2.1 MIF的受體及相互作用
2.1.1 CD74作為高親和力受體
CD74原為MHC II伴侶分子，但同時(shí)也是MIF的高親和力受體，可獨(dú)立介導(dǎo)多種生物學(xué)功能 [24]。在活化的T細(xì)胞中，CD74顯著上調(diào)并與CXCR4形成復(fù)合體參與MIF誘導(dǎo)的遷移 [4]。在多種腫瘤中，CD74-MIF信號通過ERK、AKT等通路促進(jìn)細(xì)胞增殖、遷移及治療抵抗 [12,29,30]。
在乳腺癌中，AEP-CD74軸激活ERK信號促進(jìn)EMT，而抑制AEP和CD74可顯著減少轉(zhuǎn)移 [32]。在多發(fā)性骨髓瘤、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤等中，MIF/CD74信號上調(diào)與免疫逃逸及治療耐受相關(guān) [33-35]。此外，MIF/CD74軸在重癥肌無力、子宮內(nèi)膜異位癥等疾病中同樣具有調(diào)控作用 [36,37]。
2.1.2 CXCR2與CXCR4的趨化作用
MIF雖缺乏典型趨化因子結(jié)構(gòu)，卻能通過N-like環(huán)與偽ELR基序結(jié)合CXCR2及CXCR4 [38]。RLR序列在與CXCR4結(jié)合中起關(guān)鍵作用，其結(jié)合模式不同于CXCL12 [39]。MIF作為CXCR4的部分變構(gòu)激動劑，能調(diào)節(jié)非經(jīng)典G蛋白信號通路 [38,40]。MIF-CXCR4軸在動脈粥樣硬化、神經(jīng)母細(xì)胞瘤等疾病中促進(jìn)細(xì)胞存活和遷移 [8]，并與NFKB2通路共同參與急性髓系白血病耐藥機(jī)制 [41]。此外，sCD74可通過抑制CXCR4-AKT軸誘導(dǎo)心肌細(xì)胞壞死性凋亡，在心衰中具有調(diào)節(jié)作用 [14]。
針對MIF-CXCR4的選擇性抑制策略如肽類msR4M-L1，可特異阻斷該通路而保留CXCL12-CXCR4保護(hù)作用，在動脈粥樣硬化模型中表現(xiàn)出良好療效 [42]。
2.2 MIF下游信號通路
MIF通過激活多條信號通路調(diào)控細(xì)胞增殖、炎癥、代謝與免疫反應(yīng)。主要通路包括ERK、JNK、NF-κB及PI3K/Akt等，其下游效應(yīng)涵蓋細(xì)胞存活、遷移、炎癥因子釋放及免疫極化等。
2.2.1 炎癥與增殖信號
MIF結(jié)合CD74及共受體CD44后可激活ERK、JNK和NF-κB通路 [24,30]。在甲狀腺癌中，抑制MIF/CD74內(nèi)吞的4-IPP可激活JNK通路并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，提示該軸在細(xì)胞存活與增殖調(diào)控中的重要性 [30]。
在乳腺癌轉(zhuǎn)移模型中，AEP通過CD74激活ERK信號增強(qiáng)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化，而抑制AEP與CD74可顯著抑制癌細(xì)胞遷移 [32]。在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中，MIF/CD74信號抑制劑MN-166能降低ERK磷酸化并延長患者無進(jìn)展生存期 [35]。此外，MIF-CD74軸的阻斷可增強(qiáng)放療誘導(dǎo)的M1極化反應(yīng)，提高腦轉(zhuǎn)移模型的放射敏感性 [29]。
κB通路亦為MIF炎癥調(diào)控的核心。研究表明，F(xiàn)LT3突變型急性髓系白血病中，TKI治療后MIF及CXCR2上調(diào)并激活非經(jīng)典NFKB2通路。抑制NFKB2可顯著下調(diào)MIF及相關(guān)炎癥基因表達(dá) [41]。
此外，小分子抑制劑CSB6B可通過促進(jìn)MIF降解并抑制NF-κB活化，阻斷破骨細(xì)胞分化，提示該通路在炎癥性骨病中的作用 [43]。
在肺部組織中，WISP1可誘導(dǎo)MIF及其受體CD74、CD44的表達(dá)，通過Src激活EGFR并啟動NF-κB、PI3K/Akt等多通路信號，促進(jìn)炎癥因子和重塑相關(guān)分子表達(dá)，揭示W(wǎng)ISP1-MIF軸在氣道炎癥中的重要調(diào)控功能 [31]。
此外，MIF還參與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的炎癥放大與Th17細(xì)胞分化 [44]，并介導(dǎo)慢性疼痛模型中的神經(jīng)炎癥反應(yīng) [45]。綜上，MIF通過多層級信號網(wǎng)絡(luò)調(diào)控細(xì)胞功能，形成炎癥-增殖-遷移的病理環(huán)。
2.2.2 代謝調(diào)控與免疫分化
MIF不僅是炎癥介質(zhì)，也深度參與免疫代謝調(diào)控。在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中，MIF促進(jìn)Th17細(xì)胞分化，通過與ATF6直接結(jié)合增強(qiáng)ATF6通路活性，進(jìn)而調(diào)控STAT3與RORC等基因表達(dá)，驅(qū)動Th17分化并加劇疾病進(jìn)程 [44]。
在腫瘤微環(huán)境中，MIF通過影響巨噬細(xì)胞極化和能量代謝促進(jìn)免疫逃逸。例如在骨肉瘤中，乳酸水平升高通過組蛋白H3K9乳?；险{(diào)MIF表達(dá)，從而驅(qū)動巨噬細(xì)胞M2極化 [46]。MIF抑制劑4-IPP與PD-1抗體聯(lián)合可顯著抑制腫瘤生長，顯示出免疫治療協(xié)同潛力 [46]。
此外，MIF受雌激素-GPER通路調(diào)控，缺氧環(huán)境可誘導(dǎo)MIF與HIF-1α上調(diào)，而激活GPER能降低二者水平，提示MIF在內(nèi)分泌應(yīng)激適應(yīng)中具關(guān)鍵作用 [47]。
2.3 與其他分子的互作
MIF可與其他趨化因子形成異源復(fù)合物以調(diào)節(jié)功能。例如，MIF與血小板來源的CXCL4L1形成高親和力復(fù)合物，阻斷MIF介導(dǎo)的T細(xì)胞趨化與血栓形成 [5]。這一復(fù)合物通過干擾MIF與CXCR4結(jié)合路徑，起到內(nèi)源性抑制作用 [5]。
此外，可溶性CD74（sCD74）可與MIF協(xié)同誘導(dǎo)心臟成纖維細(xì)胞壞死性凋亡。機(jī)制上，sCD74削弱MIF介導(dǎo)的AKT活化，促進(jìn)p38通路激活并誘導(dǎo)RIP1/RIP3依賴性壞死。心力衰竭患者血清中sCD74/MIF比值顯著降低，提示該軸具有潛在生物標(biāo)志物意義 [14]。
這些研究表明，MIF通過與不同分子的互作精細(xì)調(diào)節(jié)信號強(qiáng)度與方向性，是其多效性的分子基礎(chǔ)。
3. MIF在相關(guān)疾病中的作用
MIF廣泛參與腫瘤、免疫、代謝及心血管疾病的病理過程，其促炎與促生存特性使其成為疾病進(jìn)展的重要調(diào)控因子。
3.1 MIF與腫瘤發(fā)生發(fā)展
MIF在多種癌癥中表現(xiàn)出促腫瘤活性。
在胃癌中，MIF促進(jìn)細(xì)胞增殖與G1/S轉(zhuǎn)化，通過上調(diào)Cyclin D1、下調(diào)p27并激活PI3K/Akt信號實(shí)現(xiàn) [23]。在胰腺癌中，MIF抑制劑ISO-1可有效阻斷腫瘤生長并抑制細(xì)胞遷移侵襲 [48]。在肝細(xì)胞癌中，MIF抑制與mTOR通路調(diào)節(jié)相關(guān) [27]。
MIF在腫瘤侵襲與轉(zhuǎn)移中亦發(fā)揮關(guān)鍵作用。神經(jīng)母細(xì)胞瘤中，骨髓微環(huán)境誘導(dǎo)CXCR4上調(diào)，增強(qiáng)MIF信號及PI3K/AKT、ERK活性；抑制MIF可延緩腫瘤進(jìn)展并提高化療敏感性 [8]。乳腺癌中，AEP-CD74-ERK通路促進(jìn)EMT，抑制該軸可顯著抑制轉(zhuǎn)移 [32]。
在骨肉瘤中，乳酸經(jīng)組蛋白乳酰化增強(qiáng)MIF轉(zhuǎn)錄，驅(qū)動巨噬細(xì)胞M2極化；MIF抑制劑與PD-1抗體聯(lián)合治療可增強(qiáng)抗腫瘤免疫 [46]。GIST中MIF/CXCR4軸促進(jìn)巨噬細(xì)胞極化并與復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相關(guān) [7]。
MIF在非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移及頭頸鱗癌中通過HIF與NF-κB/IL-6軸共同促進(jìn)髓系細(xì)胞募集與血管生成 [6,29]。
此外，MIF/CD74信號在甲狀腺癌、黑色素瘤及多發(fā)性骨髓瘤中上調(diào)，與細(xì)胞存活、治療抵抗及免疫逃逸密切相關(guān) [28,30,33,34]。
在臨床應(yīng)用方面，MIF血清水平在部分腫瘤中與預(yù)后相關(guān)。骨肉瘤患者治療前MIF水平升高與較差療效相關(guān)，治療后下降提示預(yù)后改善 [51]。但在肺癌中，其單獨(dú)作為生物標(biāo)志物的效力有限 [25]。
這些研究表明，MIF通過調(diào)控細(xì)胞增殖、遷移及免疫微環(huán)境，系統(tǒng)性促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展，并可能成為多癌種通用治療靶點(diǎn)。
3.2 炎癥與自身免疫疾病
MIF是強(qiáng)效促炎因子，其在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、哮喘及重癥肌無力等疾病中均有上調(diào) [1,15,37]。在RA中，MIF促進(jìn)Th17分化并加劇炎癥反應(yīng) [44]；在過敏性哮喘模型中，MIF抑制劑SCD-19可有效緩解氣道炎癥與組織重塑 [15]；在重癥肌無力中，MIF-CD74信號增強(qiáng)B細(xì)胞存活并與疾病嚴(yán)重程度正相關(guān) [37]。
MIF還參與急性肝損傷、慢性腎病及TAA誘導(dǎo)的腎毒性過程，表現(xiàn)為氧化應(yīng)激和促纖維化反應(yīng)增強(qiáng) [1,2,11]。其抑制劑如iguratimod可顯著提高肝損傷模型生存率并降低氧化應(yīng)激 [3]。
在神經(jīng)退行性疾病中，外周免疫細(xì)胞分泌的MIF可經(jīng)CD74-CD44信號加重阿爾茨海默病病理 [13]。心血管系統(tǒng)中，sCD74/MIF比值下降與心力衰竭進(jìn)展相關(guān) [14]。這些結(jié)果表明，MIF在多系統(tǒng)炎癥與免疫病理中發(fā)揮核心驅(qū)動作用。
4. MIF為藥物靶點(diǎn)的研究進(jìn)展
MIF（巨噬細(xì)胞移動抑制因子）作為重要的炎癥與免疫調(diào)節(jié)靶點(diǎn)，相關(guān)藥物研發(fā)呈現(xiàn)多樣化趨勢。目前已有小分子化藥、抗體、PROTAC、基因治療等多種類型藥物在研，作用機(jī)制涵蓋MIF抑制、CD74抑制、oxMIF靶向等。這些藥物廣泛探索于腫瘤、炎癥性疾病、神經(jīng)退行性疾病、纖維化等多個(gè)領(lǐng)域。全球多家機(jī)構(gòu)參與研發(fā)，多數(shù)項(xiàng)目處于臨床前階段，僅異丁司特已獲批上市，標(biāo)志著該靶點(diǎn)藥物研發(fā)正從基礎(chǔ)研究向臨床轉(zhuǎn)化推進(jìn)。
部分在研管線列舉如下表：
| 藥物 | 作用機(jī)制 | 藥物類型 | 在研適應(yīng)癥 | 在研機(jī)構(gòu) | 最高研發(fā)階段 |
|---|---|---|---|---|---|
| 異丁司特 | MIF抑制劑 | PDE10A抑制劑 | PDE11A抑制劑 | PDE3抑制劑 | PDE4抑制劑 | TLR4拮抗劑 | 小分子化藥 | 哮喘 | 腦出血 | 脊髓型頸椎病 | 肌萎縮側(cè)索硬化 | 新冠肺炎后遺癥等 | KYORIN Pharmaceutical Co., Ltd. | The Ohio State University | MediciNova, Inc. | University of Pennsylvania | Portland VA Medical Center | 批準(zhǔn)上市 |
| Imalumab | MIF抑制劑 | 免疫調(diào)節(jié)劑 | 單克隆抗體 | 腹水 | 結(jié)直腸癌 | Cytokine PharmaSciences, Inc. | 臨床2期 |
| IPG-1094 | MIF抑制劑 | 小分子化藥 | 狼瘡性腎炎 | 局部晚期惡性實(shí)體瘤 | 黑色素瘤 | 肺癌腦轉(zhuǎn)移 | 炎癥性腸病 | 南京艾美斐生物醫(yī)藥科技股份有限公司 | 臨床2期 |
| Fibrosis(Apaxen) | MIF抑制劑 | 化學(xué)藥 | 纖維化 | Apaxen SA | 臨床前 |
| 4-IPP | MIF抑制劑 | 小分子化藥 | 急性髓性白血病 | Centre Hospitalier Universitaire Vaudois | 臨床前 |
| MFC-1040 | MIF抑制劑 | NLRP3抑制劑 | 小分子化藥 | 哮喘 | 特發(fā)性肺纖維化 | 肺動脈高壓 | Sorbonne Paris Cité | Apaxen SA | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Université Paris-Saclay | Assistance Publique des Hôpitaux de Paris SA | Mifcare | 臨床前 |
| INV-88 | MIF抑制劑 | 小分子化藥 | 腫瘤 | 神經(jīng)系統(tǒng)疾病 | 纖維化 | 血液腫瘤 | 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 | 實(shí)體瘤 | Innovimmune Biotherapeutics, Inc. | 臨床前 |
| RGB097 | MIF抑制劑 | 小分子化藥 | 腫瘤 | University of Groningen | 臨床前 |
| Zr89-ON102 | MIF抑制劑 | 診斷用放射藥物 | 實(shí)體瘤 | OncoOne Research & Development GmbH | 臨床前 |
| THOR-213 | CD74抑制劑 | MIF抑制劑 | ASO | 惡病質(zhì) | Thor Therapeutics Inc. | 臨床前 |
| Hit-1(WuXi AppTec ) | MIF抑制劑 | 小分子化藥 | 膿毒癥 | 無錫藥明康德新藥開發(fā)股份有限公司 | 南京醫(yī)科大學(xué) | 臨床前 |
| MD13 | MIF 降解劑 | 蛋白降解 | 蛋白水解靶向嵌合體（PROTAC） | 肺癌 | University of Groningen | 臨床前 |
| Compound 37 (University of Pecs) | MIF抑制劑 | 小分子化藥 | 膿毒性休克 | University of Pecs | 臨床前 |
| ON05+Lu177-di-HSG | Histamine succinyl glycine抑制劑 | MFN2調(diào)節(jié)劑 | oxMIF抑制劑 | 雙特異性抗體 | 治療用放射藥物 | 結(jié)直腸癌 | 頭頸部腫瘤 | 胰腺癌 | 胃癌 | OncoOne Research & Development GmbH | 臨床前 |
| ISO-1 | MIF抑制劑 | 小分子化藥 | 前列腺炎 | 椎間盤退化 | 肌炎 | 羅斯河熱 | 蘇州大學(xué) | University of Canberra | Griffith University | 安徽醫(yī)科大學(xué) | 江蘇大學(xué) | 臨床前 |
| MIF-PROTAC(Princess Máxima Center) | MIF 降解劑 | 蛋白水解靶向嵌合體（PROTAC） | 神經(jīng)母細(xì)胞瘤 | Prinses Máxima Centrum voor Kinderoncologie BV | 臨床前 |
| PAANIB-1 | MIF抑制劑 | 化學(xué)藥 | 帕金森病 | The Johns Hopkins University | 臨床前 |
| ON-102 | oxMIF抑制劑 | 診斷用放射藥物 | 炎癥 | 實(shí)體瘤 | OncoOne Research & Development GmbH | 臨床前 |
| P-EHC | MIF抑制劑 | 化學(xué)藥 | 缺血 | 再灌注損傷 | 中國藥科大學(xué) | 臨床前 |
| ON-203 | oxMIF抑制劑 | 單克隆抗體 | 結(jié)直腸癌 | 肺癌 | OncoOne Research & Development GmbH | 臨床前 |
| Napa-001(NapaJen Pharma) | MIF抑制劑 | 寡核苷酸 | 潰瘍性結(jié)腸炎 | 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 | NapaJen Pharma, Inc. | 臨床前 |
| ON-104 | oxMIF抑制劑 | 單克隆抗體 | 腎炎 | 哮喘 | 炎癥性腸病 | 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 | OncoOne Research & Development GmbH | 臨床前 |
| DRalpha1-hMOG-35-55 (Virogenomics Biodevelopment) | CD74抑制劑 | HLA class II抗原調(diào)節(jié)劑 | MIF抑制劑 | 重組蛋白 | 多發(fā)性硬化癥 | Virogenomics, Inc. | 臨床前 |
| MFC-2040 | MIF抑制劑 | 小分子化藥 | 肺動脈高壓 | Mifcare | 臨床前 |
| PAV-174 | MIF抑制劑 | 小分子化藥 | 阿爾茨海默癥 | Prosetta Biosciences, Inc. | 臨床前 |
| AAV-PHP.eB-MIF-HA | MIF抑制劑 | 腺相關(guān)病毒基因治療 | 肌萎縮側(cè)索硬化 | - | 臨床前 |
| M1 | MIF抑制劑 | 單克隆抗體 | 炎癥 | Zavod Republike Slovenije ZA Transfuzijsko Medicino | 臨床前 |
（數(shù)據(jù)截止到2025年11月8日，來源于synapse）
5. MIF研究工具
巨噬細(xì)胞遷移抑制因子（MIF）是一種具有多效性的細(xì)胞因子，在炎癥、自身免疫性疾病、惡性腫瘤及多器官損傷中發(fā)揮關(guān)鍵作用。其獨(dú)特的糖皮質(zhì)激素反調(diào)節(jié)特性使其成為炎癥及免疫調(diào)控的重要分子靶點(diǎn)。華美生物提供MIF重組蛋白、抗體及ELISA試劑盒產(chǎn)品，助力您進(jìn)行相關(guān)機(jī)制研究及靶向藥物開發(fā)。
參考文獻(xiàn)：
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