什么是組蛋白？

DNA就像生命的一個神奇、錯綜復(fù)雜的纏繞之繩，它的魔法在于與組蛋白的協(xié)同作用，將兩米長的DNA魔法般地壓縮在一個微小的6微米細胞內(nèi)，儲存著遺傳信息的秘密。

1. 什么是組蛋白？

組蛋白于1884年首次被Albrecht Kossel發(fā)現(xiàn) ^[1]。組蛋白是一類存在于真核細胞核內(nèi)的堿性蛋白家族，是染色體的主要結(jié)構(gòu)組分。它們富含賴氨酸和精氨酸殘基，因此呈正電荷，能夠緊密結(jié)合帶負電的DNA，形成染色質(zhì)。

2. 組蛋白的結(jié)構(gòu)和類別

組蛋白主要分為兩類：核心組蛋白和連接組蛋白。核心組蛋白包括四個成員：H2A、H2B、H3和H4。連接組蛋白包括H1或其同源物H5。在真核生物中，核心組蛋白通常在DNA復(fù)制過程中合成，達到S期時表達達到峰值。

所有核心組蛋白在從酵母到人類等各個物種中都表現(xiàn)出很強的保守性，它們具有一個涉及到組蛋白八聚體形成的C-末端組蛋白折疊域（HFD），以及伸出核心粒子并且可以接受各種翻譯后修飾（PTMs）的無結(jié)構(gòu)N-末端尾部。

在核小體內(nèi)，核心組蛋白由兩個(H3-H4)2四聚體與兩個H2A-H2B二聚體組成，形成一個八聚體，周圍繞著147bp的DNA被纏繞兩次 ^[2]。H1與核小體的相互作用，以及在核小體入口/出口部位的額外DNA片段，導(dǎo)致了珠串狀染色體的形成，并有助于建立更高階的染色質(zhì)結(jié)構(gòu) ^[3-5]。六個核小體，連同H1組蛋白，結(jié)合形成一個螺旋結(jié)構(gòu)，隨后繞在一個支架周圍，再進一步纏繞以組裝染色體基質(zhì)。

圖1. 組蛋白結(jié)構(gòu)和核小體組裝

圖片參考：https://www.nature.com/articles/cddis2014337

圖2. 染色質(zhì)折疊的多個層次和組蛋白結(jié)構(gòu)

圖片參考：https://www.nature.com/articles/cddis2014337

3. 組蛋白變異體

組蛋白變異體指的是組蛋白蛋白質(zhì)，尤其是核心組蛋白的變異或稍微不同的形式。它們在結(jié)構(gòu)上與核心組蛋白有相似之處，但具有獨特的性質(zhì)和功能。它們通過包裹更多或更少的DNA或改變核小體穩(wěn)定性，為核小體賦予獨特的結(jié)構(gòu)和物理多樣性。組蛋白變異體為真核細胞中染色質(zhì)結(jié)構(gòu)和表觀遺傳基因調(diào)控的復(fù)雜性和多樣性做出貢獻。

以下是人類組蛋白和變異體的列表：

超家族	家族	亞家族	成員
Linker Histones	H1	H1F	H1F0, H1FNT, H1FOO, H1FX
Linker Histones	H1	H1H1	HIST1H1A, HIST1H1B, HIST1H1C, HIST1H1D, HIST1H1E, HIST1H1T
Core Histones	H2A	H2AF	H2AFB1, H2AFB2/3, H2AFJ, H2AFV, H2AFX, H2AFY, H2AFY2, H2AFZ
		H2A1	HIST1H2AA, HIST1H2AB/E, HIST1H2AC, HIST1H2AD, HIST1H2AG, HIST1H2AI, HIST1H2AJ, HIST1H2AK, HIST1H2AL, HIST1H2AM
		H2A2	HIST2H2AA3, HIST2H2AC
	H2B	H2BF	H2BFM, H2BC12L, H2BFWT
		H2B1	HIST1H2BA, HIST1H2BB, HIST1H2BC/E/F/G/I, HIST1H2BD, HIST1H2BH, HIST1H2BJ, HIST1H2BK, HIST1H2BL, HIST1H2BM, HIST1H2BN, HIST1H2BO
		H2B2	HIST2H2BE
	H3	H3A1	HIST1H3A, HIST1H3B, HIST1H3C, HIST1H3D, HIST1H3E, HIST1H3F, HIST1H3G, HIST1H3H, HIST1H3I, HIST1H3J
		H3A2	HIST2H3C
		H3A3	HIST3H3
	H4	H41	HIST1H4A, HIST1H4B, HIST1H4C, HIST1H4D, HIST1H4E, HIST1H4F, HIST1H4G, HIST1H4H, HIST1H4I, HIST1H4J, HIST1H4K, HIST1H4L
	H4	H44	HIST4H4

表格參考：維基百科

4. 組蛋白的功能

直到20世紀90年代初，組蛋白被認為僅是核DNA的包裝材料，直到它們的調(diào)控功能被揭示。影響組蛋白功能的關(guān)鍵因素是位于組蛋白N-末端尾部附近的氨基酸側(cè)鏈，這些側(cè)鏈從核小體核心外部延伸，提供了對能夠催化各種組蛋白后轉(zhuǎn)錄修飾（PTMs）的酶修飾機器的訪問。組蛋白PTMs 控制了組蛋白蛋白的沉積和功能。組蛋白的功能主要體現(xiàn)在以下方面：

4.1 DNA包裝和核小體形成

組蛋白負責將長鏈DNA包裝和壓縮成核小體，這有助于進一步緊縮DNA，并作為致密有序染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)支架。這種緊縮使DNA適應(yīng)細胞核，并防止DNA纏繞并保護免受損害。

4.2 基因調(diào)控和DNA復(fù)制

組蛋白的甲基化、乙?；土姿峄刃揎椏梢愿淖?nèi)旧|(zhì)結(jié)構(gòu)，從而影響基因表達。例如，組蛋白甲基化可以抑制基因表達，而乙?；c活躍轉(zhuǎn)錄有關(guān)。

4.3 表觀遺傳

組蛋白修飾的變化可以在細胞分裂期間傳遞給子細胞，促成表觀遺傳。表觀遺傳變化可以影響基因表達模式和細胞分化。

4.4 DNA修復(fù)

組蛋白參與DNA修復(fù)過程。特定的組蛋白變異體，如H2A.X，在DNA損傷部位迅速磷酸化，標記這些區(qū)域進行修復(fù)。

4.5 染色體分離

在細胞分裂期間，組蛋白在確保染色體準確分離到子細胞中起著作用。組蛋白的修飾可以影響染色體的凝聚和分離。

4.6 保持基因組完整性

組蛋白通過防止DNA暴露給有害物質(zhì)和酶來保護基因組的完整性。

4.7 蛋白質(zhì)結(jié)合的支架

組蛋白為與轉(zhuǎn)錄、DNA復(fù)制和修復(fù)過程有關(guān)的各種蛋白提供了一個支架。這些蛋白質(zhì)可以與特定的組蛋白修飾相互作用，以執(zhí)行它們的功能。

5. 組蛋白后翻譯修飾（PTMs）

組蛋白主要在其N-末端尾部的氨基酸殘基上進行后翻譯修飾，通常在賴氨酸、精氨酸、絲氨酸、蘇氨酸和酪氨酸殘基上。這些修飾不會改變DNA序列，但可以調(diào)節(jié)染色質(zhì)結(jié)構(gòu)，從而調(diào)節(jié)基因表達。

常見的組蛋白修飾包括甲基化、乙酰化、磷酸化、SUMO化、泛素化和ADP-核糖基化。單一的組蛋白修飾通常不會獨立發(fā)揮作用，而是在同一組蛋白上引導(dǎo)或抑制另一種修飾，形成一系列修飾的級聯(lián)效應(yīng)，這些修飾被特定一組蛋白識別，并隨后被解釋為特定染色質(zhì)狀態(tài)，以實現(xiàn)特定基因的調(diào)控。

這些不同組蛋白修飾之間的相互作用構(gòu)成了一種標志或語言，也被稱為“組蛋白密碼”。組蛋白修飾可以影響所有與DNA相關(guān)的功能，包括基因轉(zhuǎn)錄、染色質(zhì)組裝、DNA修復(fù)和復(fù)制。這些修飾的影響取決于所添加的特定官能團以及發(fā)生修飾的確切位點。

參考文獻：

[1] Kossel A, and Pringle H (1906). On protamines and histones [J]. H-S. Z. Physiol. Chem 49, 301–321.

[2] T.J. Richmond, C.A. Davey. The structure of DNA in the nucleosome core [J]. Nature, 423 (2003), pp. 145-150.

[3] P. Oudet, M. Gross-Bellard, P. Chambon. Electron microscopic and biochemical evidence that chromatin structure is a repeating unit [J]. Cell, 4 (1975), pp. 281-300.

[4] Thomas JO: Histone H1: location and role [J]. Curr Opin Cell Biol. 1999, 11: 312-317. 10.1016/S0955-0674(99)80042-8.

[5] Hergeth SP, Schneider R. The H1 linker histones: multifunctional proteins beyond the nucleosomal core particle [J]. EMBO Rep. 2015;16(11):1439–1453.

組蛋白

組蛋白修飾