IL1RAP：炎癥與腫瘤治療的新興靶點(diǎn)
日期：2025-11-12 10:22:43
1. IL1RAP研究的背景與意義
白細(xì)胞介素-1受體輔助蛋白（IL1RAP）是IL-1家族信號通路的關(guān)鍵共受體，廣泛參與免疫與炎癥應(yīng)答。近年來研究發(fā)現(xiàn)，IL1RAP的功能遠(yuǎn)超于此：它通過與FLT3、c-KIT等受體酪氨酸激酶相互作用，直接調(diào)控細(xì)胞增殖 [1-3]。在多種疾病中，如急性髓系白血病（AML）、實(shí)體瘤、動(dòng)脈粥樣硬化及纖維化疾病中，IL1RAP均呈現(xiàn)高表達(dá)，并與不良預(yù)后密切相關(guān) [4-6]。這些發(fā)現(xiàn)確立了IL1RAP作為一個(gè)極具潛力的治療靶點(diǎn)，推動(dòng)了多種靶向藥物的研發(fā)。
2. IL1RAP的分子結(jié)構(gòu)、表達(dá)與生理功能
IL1RAP是IL-1受體家族的核心成員，作為共受體參與IL-1、IL-33和IL-36的信號傳導(dǎo) [1,2]。它通過與IL-1R1、IL-33R和IL-36R結(jié)合，激活下游信號通路，如NF-κB和MAPK通路，調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng) [3]。在正常生理狀態(tài)下，IL1RAP的表達(dá)較低，但在許多疾病中尤其是免疫性和腫瘤性疾病中，其表達(dá)顯著上調(diào) [7]。例如，在AML中，IL1RAP在白血病干細(xì)胞（LSC）中高度表達(dá)，并與不良預(yù)后相關(guān) [4]。
3. IL1RAP介導(dǎo)的信號通路
IL1RAP在細(xì)胞內(nèi)通過協(xié)同IL-1家族細(xì)胞因子受體，激活多個(gè)重要的炎癥和免疫信號通路。它通過與IL-1R1、IL-33R及IL-36R結(jié)合，觸發(fā)MyD88依賴的信號通路，進(jìn)一步激活NF-κB和MAPK，促進(jìn)炎癥反應(yīng) [2,9]。
3.1 IL1RAP與IL-1家族細(xì)胞因子的信號通路
IL-1信號通路是IL1RAP的主要功能路徑。在該路徑中，IL-1β與IL-1R1結(jié)合后，IL1RAP協(xié)同形成受體復(fù)合物，招募MyD88和IRAK，激活下游信號[9]。這種信號通路的激活導(dǎo)致炎癥基因如IL-6、IL-8的表達(dá)，參與多種免疫和炎癥反應(yīng) [9]。
3.2 IL1RAP與受體酪氨酸激酶的相互作用
除了IL-1家族細(xì)胞因子，IL1RAP還與受體酪氨酸激酶（如FLT3和c-KIT）直接相互作用，促進(jìn)AML細(xì)胞的增殖 [4]。這種非IL-1依賴的信號通路表明，IL1RAP可能在腫瘤的發(fā)生與進(jìn)展中發(fā)揮更為復(fù)雜的作用 [4]。
3.3 IL1RAP與非編碼RNA的調(diào)控作用
非編碼RNA，尤其是miRNA和circRNA，已被發(fā)現(xiàn)能夠調(diào)控IL1RAP的表達(dá)。例如，circMAN1A2通過調(diào)節(jié)miR-135a-3p影響IL1RAP的表達(dá)，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖 [12]。
4. IL1RAP在疾病中的作用
IL1RAP在多種疾病中發(fā)揮著重要作用，特別是在腫瘤、炎癥性疾病和神經(jīng)系統(tǒng)疾病中。其在許多疾病中的高表達(dá)與不良預(yù)后密切相關(guān) [1,2]。以下詳細(xì)介紹IL1RAP在不同疾病中的作用。
4.1 血液系統(tǒng)惡性腫瘤
IL1RAP在急性髓系白血病（AML）中的高表達(dá)，使其成為治療的關(guān)鍵靶點(diǎn)。AML中的白血病干細(xì)胞（LSCs）過度依賴IL1RAP進(jìn)行增殖和生存，IL1RAP通過與FLT3和c-KIT受體酪氨酸激酶的相互作用，增強(qiáng)這些腫瘤細(xì)胞的生長 [4]。通過靶向IL1RAP，研究發(fā)現(xiàn)可以有效抑制LSCs的生長，并改善AML的治療效果 [5]。例如，抗IL1RAP抗體BOS-371在臨床前研究中顯示出良好的抗白血病效果，特別是在治療耐藥性AML方面 [14]。
4.2 實(shí)體瘤
IL1RAP在許多實(shí)體瘤中，如胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）、非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）、黑色素瘤等中高度表達(dá)，與腫瘤的惡性特征和不良預(yù)后密切相關(guān) [3,4]。IL1RAP通過與腫瘤微環(huán)境中的免疫細(xì)胞相互作用，促進(jìn)腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。靶向IL1RAP的治療策略，如Nadunolimab（CAN10），已在臨床試驗(yàn)中展現(xiàn)出顯著的抗腫瘤活性，尤其是在抗腫瘤免疫的增強(qiáng)和腫瘤微環(huán)境的重塑方面 [8]。
4.3 炎癥與自身免疫性疾病
IL1RAP在炎癥性和自身免疫性疾病中發(fā)揮著重要作用。它通過與IL-1家族細(xì)胞因子受體共同作用，促進(jìn)炎癥反應(yīng)。例如，在動(dòng)脈粥樣硬化中，IL1RAP促進(jìn)炎癥因子和趨化因子的分泌，從而加劇斑塊形成 [2]。在系統(tǒng)性硬化癥（SSc）中，IL1RAP的表達(dá)上調(diào)，推動(dòng)了纖維化和免疫反應(yīng)的進(jìn)展 [1]。通過靶向IL1RAP，研究者成功減輕了動(dòng)物模型中的炎癥反應(yīng)，并減緩了疾病的進(jìn)展 [1,2]。
4.4 神經(jīng)系統(tǒng)疾病
IL1RAP在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的作用也越來越受到關(guān)注。研究發(fā)現(xiàn)，IL1RAP在阿爾茨海默病（AD）和年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD）中均表現(xiàn)出顯著的表達(dá)與功能作用。在AD中，IL1RAP通過促進(jìn)炎癥反應(yīng)，進(jìn)一步加速神經(jīng)退行性病變 [11][10]。IL1RAP的基因多態(tài)性與AD的發(fā)生和進(jìn)展密切相關(guān)，尤其是在特定基因型下，IL1RAP的表達(dá)可能加劇病理過程 [11]。
4.5 其他疾病
IL1RAP還與其他疾病的發(fā)生密切相關(guān)。例如，在膿毒癥、心肌炎等疾病中，IL1RAP通過調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)和炎癥反應(yīng)，顯著影響病程 [9,13]。此外，IL1RAP在Ewing肉瘤中的高表達(dá)，通過抑制細(xì)胞凋亡，促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移擴(kuò)散 [7]。這些發(fā)現(xiàn)表明，IL1RAP在多種病理過程中扮演著重要角色，成為治療這些疾病的潛在靶點(diǎn)。
5. IL1RAP靶向藥物的研究進(jìn)展
靶向IL1RAP的創(chuàng)新藥物研發(fā)已成為腫瘤及炎癥性疾病治療領(lǐng)域的一個(gè)熱點(diǎn)。當(dāng)前，多樣化的藥物形式正被積極探索：以尼達(dá)利單抗（Nadunolimab）為代表的單克隆抗體已進(jìn)展至臨床Ⅱ期，用于胰腺癌等多種實(shí)體瘤；CAR-T細(xì)胞療法（如CCTx-001）在復(fù)發(fā)性急性髓系白血病等血液腫瘤中顯示出潛力；同時(shí)，多種靶向IL1RAP的抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）及雙特異性抗體（如BiF-002）也進(jìn)入了臨床前或早期臨床研究階段，旨在更精準(zhǔn)地清除癌細(xì)胞。此外，該靶點(diǎn)在新興的化膿性汗腺炎、銀屑病等自身免疫與炎癥性疾病中也展現(xiàn)出廣闊的治療前景，吸引了包括Cantargia、艾伯維、賽諾菲等多家知名機(jī)構(gòu)參與研發(fā)，共同推動(dòng)該靶點(diǎn)向更多疾病領(lǐng)域拓展。
部分在研管線列舉如下表：
| 藥物 | 作用機(jī)制 | 藥物類型 | 在研適應(yīng)癥（疾病名） | 在研機(jī)構(gòu) | 最高研發(fā)階段 |
|---|---|---|---|---|---|
| LAD191 | IL1RAP抑制劑 | 單克隆抗體 | 化膿性汗腺炎 | 自身免疫性疾病 | Almirall SA | 臨床2期 |
| 尼達(dá)利單抗 | IL1RAP抑制劑 | Natural killer cells刺激劑 | 單克隆抗體 | 胰腺癌 | 晚期三陰性乳腺癌 | 結(jié)直腸癌 | 胰腺導(dǎo)管腺癌等 | Cantargia AB | 臨床2期 |
| CCTx-001 | IL1RAP抑制劑 | 自體CAR-T | 復(fù)發(fā)性急性髓細(xì)胞白血病 | Advesya Ltd. | 臨床1/2期 |
| Anti-IL1RAP CAR-T cells(Zhongshan Hospital Fudan University) | IL1RAP modulators | CAR-T | 晚期肝細(xì)胞癌 | - | 臨床1期 |
| ISB-880 | IL1RAP抑制劑 | 單克隆抗體 | 化膿性汗腺炎 | Ichnos Glenmark Innovation, Inc. | Almirall SA | 臨床1期 |
| CAN-10 | IL1RAP抑制劑 | 單克隆抗體 | 斑塊狀銀屑病 | 化膿性汗腺炎 | 系統(tǒng)性硬皮病 | 心肌炎 | 動(dòng)脈粥樣硬化 | Cantargia AB | 臨床1期 |
| AK-135 | IL1RAP抑制劑 | 生物藥 | 周圍神經(jīng)系統(tǒng)疾病 | 中山康方生物醫(yī)藥有限公司 | 臨床1期 |
| SAR-445399 | IL1RAP抑制劑 | 單克隆抗體 | 炎癥 | Sanofi | 臨床1期 |
| GSK3903371 | IL1RAP抑制劑 | 單克隆抗體 | 腫瘤 | GSK Plc | 臨床階段不明 |
| CAN03 | IL1RAP抑制劑 | 單克隆抗體 | 自身免疫性疾病 | 炎癥 | 腫瘤 | Innovagen AB | University of Maryland School of Medicine | Cantargia AB | 臨床前 |
| Anti-IL1RAP ADC(Cantargia) | IL1RAP抑制劑 | ADC | 腫瘤 | Cantargia AB | AbbVie, Inc. | 臨床前 |
| BOS-371 | IL1RAP抑制劑 | 單克隆抗體 | 成人急性髓性白血病 | 睿智醫(yī)藥科技股份有限公司 | Boston Pharmaceuticals, Inc. | 臨床前 |
| ADV-101 | IL1RAP抑制劑 | TOP1抑制劑 | ADC | 實(shí)體瘤 | Advesya Ltd. | 臨床前 |
| 3G-5 | IL1RAP抑制劑 | 單克隆抗體 | 炎癥 | Cantargia AB | 臨床前 |
| DXP-106 | IL1RAP抑制劑 | 單克隆抗體 | 腫瘤 | 北京丹序生物制藥有限公司 | 臨床前 |
| STLX-2012 | IL1RAP modulators | 生物藥 | 慢性粒單核細(xì)胞白血病 | 骨髓增生異常綜合征 | 骨髓纖維化等 | Stelexis Therapeutics LLC | 臨床前 |
| CSC-012-ADC | IL1RAP抑制劑 | ADC | 急性髓性白血病 | Cellerant Therapeutics, Inc. | 臨床前 |
| IL1RAP ADC(Pfizer) | IL1RAP抑制劑 | ADC | 實(shí)體瘤 | Pfizer Inc. | 臨床前 |
| STLX-2400 | IL1RAP modulators | 生物藥 | - | Stelexis Therapeutics LLC | 臨床前 |
| BiF-002 | CD3刺激劑 | IL1RAP抑制劑 | 免疫球蛋白G調(diào)節(jié)劑 | 雙特異性T細(xì)胞結(jié)合器 | 急性髓性白血病 | City of Hope National Medical Center | 臨床前 |
| DX-2206 | IL1RAP抑制劑 | 單克隆抗體 | 腫瘤 | 北京丹序生物制藥有限公司 | 臨床前 |
| 抗IL-1RAcP抗體(利奧制藥) | IL1RAP抑制劑 | 單克隆抗體 | 皮膚疾病 | LEO Pharma A/S | 臨床前 |
（數(shù)據(jù)截止到2025年11月6日，來源于synapse）
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參考文獻(xiàn)：
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