1. PTPRD概述：結(jié)構(gòu)、表達(dá)與核心生理功能

1.1 PTPRD的分子結(jié)構(gòu)特征與分類

PTPRD隸屬于蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP）家族，該家族共包含107個(gè)成員，根據(jù)結(jié)構(gòu)特征可分為受體型和非受體型兩類。其中，受體型PTPs擁有單一跨膜結(jié)構(gòu)域及與細(xì)胞粘附相關(guān)的可變胞外域，胞內(nèi)部分則包含兩個(gè)串聯(lián)的PTP結(jié)構(gòu)域（D1 和D2）^[3]。PTPRD作為受體型PTPs中白細(xì)胞共同抗原相關(guān)蛋白（LAR）亞家族的成員，與PTPRF、PTPRS共同構(gòu)成該亞家族的人類成員 ^[1]。

從結(jié)構(gòu)上看，PTPRD包含三個(gè)關(guān)鍵部分：一是胞外區(qū)，含有3個(gè)免疫球蛋白樣（Ig-like）結(jié)構(gòu)域和8個(gè)III型纖連蛋白樣（fibronectin type III-like）結(jié)構(gòu)域，這類結(jié)構(gòu)賦予其類似細(xì)胞粘附分子的功能，可參與細(xì)胞間相互作用 ^[1,3] ；二是單一跨膜區(qū)，負(fù)責(zé)將蛋白質(zhì)錨定于細(xì)胞膜上；三是胞內(nèi)區(qū)，包含兩個(gè)串聯(lián)的催化結(jié)構(gòu)域（D1和D2），D1是介導(dǎo)胞質(zhì)蛋白磷酸酶活性的核心區(qū)域；D2雖與磷酸酶具有序列同源性，但酶活性極低，主要起調(diào)控作用，可下調(diào)D1的磷酸酶活性。^[1] 。

1.2 PTPRD的組織分布與表達(dá)特征

PTPRD的表達(dá)具有一定組織特異性，通過對(duì)人類RNA測(cè)序數(shù)據(jù)的分析發(fā)現(xiàn)，其在大腦中表達(dá)水平最高（RPKM 值為 18.0），腎臟中次之（RPKM 值為 8.8），同時(shí)在結(jié)腸、乳腺等其他14種組織中也有不同程度的表達(dá) ^[1,3]。在神經(jīng)系統(tǒng)中，PTPRD的表達(dá)對(duì)神經(jīng)發(fā)育至關(guān)重要，例如其可與SLIT-和NTRK樣（SLITRK）蛋白結(jié)合，促進(jìn)囊泡型γ- 氨基丁酸（GABA）轉(zhuǎn)運(yùn)體的積累，而該轉(zhuǎn)運(yùn)體是突觸特化的標(biāo)志分子，表明PTPRD在神經(jīng)元細(xì)胞粘附中可作為配體發(fā)揮作用 ^[1]。

1.3 PTPRD的核心生理功能：從神經(jīng)發(fā)育到代謝調(diào)控

在生理狀態(tài)下，PTPRD的功能廣泛且關(guān)鍵。在細(xì)胞層面，其通過調(diào)控細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)參與細(xì)胞增殖、分化、遷移及凋亡等多種細(xì)胞過程 ^[3]。在組織器官層面，除神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育外，PTPRD在肝臟代謝調(diào)控中也發(fā)揮作用，例如在胎兒肝臟中，PTPRD可參與葡萄糖代謝、氨基酸降解等通路的調(diào)節(jié)，維持胎兒肝臟的正常代謝穩(wěn)態(tài) ^[8]。此外，PTPRD還與細(xì)胞粘附功能密切相關(guān)，通過與E-鈣粘蛋白（E-cadherin）、β-連環(huán)蛋白（β-catenin）等細(xì)胞粘附分子相互作用，維持細(xì)胞間連接的穩(wěn)定性，進(jìn)而調(diào)控上皮細(xì)胞間的接觸 ^[1,3]。

1.4 PTPRD異常表達(dá)與疾病的關(guān)聯(lián)

近年來(lái)大量研究證實(shí)，PTPRD的異常表達(dá)或功能缺失與多種疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。在癌癥領(lǐng)域，PTPRD常因遺傳突變、缺失、拷貝數(shù)減少或表觀遺傳修飾（如啟動(dòng)子高甲基化）而失活，在肝癌、胃癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、乳腺癌等多種惡性腫瘤中均觀察到PTPRD的表達(dá)下調(diào)或功能喪失，提示其作為抑癌基因的潛在角色 ^[1,2,4,6]。在代謝性疾病中，PTPRD的表觀遺傳沉默可導(dǎo)致胰島素受體信號(hào)通路受損，進(jìn)而引發(fā)胰島素抵抗，與2型糖尿病的發(fā)生密切相關(guān) ^[3,5]。在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中，PTPRD基因敲除可能導(dǎo)致認(rèn)知障礙，還可能引發(fā)聽力喪失、對(duì)糖尿病的低敏感性及高血壓風(fēng)險(xiǎn)增加等問題，表明其對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)及心血管系統(tǒng)的正常功能維持具有重要意義 ^[1]。

2. B7-H6與疾病

2. PTPRD調(diào)控的核心信號(hào)通路與分子機(jī)制

PTPRD通過調(diào)控多條關(guān)鍵信號(hào)通路參與機(jī)體的生理和病理過程，這些通路相互關(guān)聯(lián)、相互作用，共同構(gòu)成了PTPRD的信號(hào)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。

2.1 STAT3通路：PTPRD在癌癥中的關(guān)鍵作用靶點(diǎn)

STAT3信號(hào)通路是PTPRD調(diào)控的核心通路之一，在癌癥、炎癥等多種病理過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用 ^[1,3,6]。STAT3作為一種細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)錄因子，可被細(xì)胞因子（如IL-6）、生長(zhǎng)因子等外界刺激激活。PTPRD對(duì)STAT3信號(hào)通路的調(diào)控主要通過負(fù)反饋方式實(shí)現(xiàn)。PTPRD可直接與STAT3相互作用，通過其D1結(jié)構(gòu)域?qū)TAT3的Y705位點(diǎn)進(jìn)行去磷酸化，抑制STAT3的二聚化和核轉(zhuǎn)位過程，進(jìn)而阻斷其下游靶基因的表達(dá) ^[1,3]。在肝癌中，PTPRD的失活導(dǎo)致STAT3持續(xù)磷酸化，激活MMP-2、MMP-9等靶基因，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖和侵襲 ^[1]；在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中，PTPRD缺失使STAT3異常激活，維持腫瘤干細(xì)胞的特性并增強(qiáng)腫瘤的惡性表型 ^[6]；在胃癌中，PTPRD通過抑制STAT3激活，下調(diào)CXCL8的表達(dá)，進(jìn)而抑制腫瘤血管生成 ^[2]。此外，在非酒精性脂肪肝疾病中，PTPRD可減弱STAT3（Tyr 705）的磷酸化，參與疾病的發(fā)生發(fā)展 ^[1]。

2.2 胰島素受體通路：PTPRD如何調(diào)控糖代謝與糖尿病

胰島素受體信號(hào)通路是調(diào)節(jié)葡萄糖代謝的關(guān)鍵通路，PTPRD通過對(duì)該通路的調(diào)控維持機(jī)體的代謝穩(wěn)態(tài) ^[3,5]。一方面，PTPRD可直接增強(qiáng)胰島素受體的磷酸化水平，促進(jìn)胰島素信號(hào)的起始和傳遞 ^[3]；另一方面，PTPRD可通過激活PPARγ2間接調(diào)控該通路，PPARγ2作為一種核受體，可激活胰島素敏感性相關(guān)基因的表達(dá)，增強(qiáng)細(xì)胞對(duì)胰島素的反應(yīng) ^[5]。當(dāng)PTPRD因DNA高甲基化而沉默時(shí)，其對(duì)胰島素受體磷酸化的促進(jìn)作用減弱，同時(shí) PPARγ2 的激活不足，導(dǎo)致胰島素受體信號(hào)通路受損，細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性下降，出現(xiàn)胰島素抵抗，最終引發(fā)2型糖尿病 ^[5]。在宮內(nèi)生長(zhǎng)受限的胎兒肝臟中，PTPRD的表達(dá)下調(diào)也會(huì)影響胰島素受體信號(hào)通路的正常功能，導(dǎo)致胎兒肝臟葡萄糖代謝紊亂 ^[8]。

2.3 NF-κB通路：PTPRD對(duì)炎癥與腫瘤的負(fù)向調(diào)控

NF-κB信號(hào)通路是調(diào)控炎癥反應(yīng)和腫瘤進(jìn)展的重要通路，PTPRD通過負(fù)調(diào)控該通路抑制炎癥和腫瘤的發(fā)生發(fā)展 ^[6,7]。首先，PTPRD可直接與IKK復(fù)合物相互作用，抑制IKK的活性，進(jìn)而減少IκB的磷酸化和降解，維持NF-κB的失活狀態(tài) ^[6]；其次，PTPRD可通過調(diào)控STAT3信號(hào)通路間接影響NF-κB活性，STAT3可與NF-κB相互作用，協(xié)同激活下游基因，PTPRD通過抑制STAT3激活，間接減弱NF-κB的轉(zhuǎn)錄活性 ^[6]；此外，PTPRD還可通過調(diào)節(jié)炎癥因子（如 IL-6）的表達(dá)，影響NF-κB信號(hào)通路的激活，IL-6可通過激活JAK/STAT3通路間接激活NF-κB，PTPRD通過抑制IL-6的表達(dá)，減少NF-κB的激活 ^[7]。在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中，PTPRD的失活導(dǎo)致NF-κB活性增強(qiáng)，促進(jìn)炎癥因子的釋放，營(yíng)造促腫瘤微環(huán)境，并增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的放化療抗性 ^[6]；在肝癌中，PTPRD通過抑制NF-κB信號(hào)通路，減少炎癥相關(guān)基因的表達(dá)，抑制腫瘤的發(fā)生發(fā)展 ^[1]。

2.4 CXCL8 / 血管生成信號(hào)通路：PTPRD抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的機(jī)制

CXCL8 / 血管生成信號(hào)通路是調(diào)控腫瘤血管生成的關(guān)鍵通路，PTPRD通過對(duì)該通路的調(diào)控影響腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移 ^[2]。正常情況下，PTPRD可通過抑制ERK和STAT3信號(hào)通路，減少CXCL8的轉(zhuǎn)錄和分泌 ^[2]。在胃癌中，PTPRD因基因突變、缺失或甲基化而失活，其對(duì)ERK和STAT3的抑制作用減弱，導(dǎo)致ERK和STAT3持續(xù)激活，進(jìn)而上調(diào)CXCL8的表達(dá)。CXCL8與血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的受體結(jié)合后，激活血管內(nèi)皮細(xì)胞的管形成能力，促進(jìn)腫瘤血管生成，為腫瘤生長(zhǎng)提供營(yíng)養(yǎng)和氧氣，同時(shí)還可促進(jìn)胃癌細(xì)胞的遷移和侵襲，加速腫瘤轉(zhuǎn)移 ^[2]。此外，在肝癌中，PTPRD的缺失也可導(dǎo)致CXCL8的表達(dá)升高，進(jìn)一步促進(jìn)肝癌的血管生成和進(jìn)展 ^[1]。

2.5 Wnt/β-catenin通路：PTPRD在細(xì)胞粘附與遷移中的作用

Wnt/β-連環(huán)蛋白/TCF信號(hào)通路在胚胎發(fā)育和腫瘤發(fā)生中發(fā)揮重要作用，PTPRD對(duì)Wnt/β-連環(huán)蛋白/TCF信號(hào)通路的調(diào)控主要通過與β- 連環(huán)蛋白相互作用實(shí)現(xiàn)。PTPRD可通過其D2結(jié)構(gòu)域與β-連環(huán)蛋白、E-鈣粘蛋白等細(xì)胞粘附分子相互作用，同時(shí)對(duì)β-連環(huán)蛋白進(jìn)行去磷酸化，抑制β-連環(huán)蛋白/TCF信號(hào)通路的激活，進(jìn)而抑制細(xì)胞遷移和腫瘤進(jìn)展 ^[1]。在結(jié)腸癌中，PTPRD與CD44協(xié)同作用，通過去磷酸化β-連環(huán)蛋白，抑制β-連環(huán)蛋白/TCF信號(hào)通路，從而抑制結(jié)腸癌細(xì)胞的遷移 ^[1]；在肝癌中，PTPRD的失活導(dǎo)致β-連環(huán)蛋白/TCF信號(hào)通路異常激活，下游靶基因表達(dá)上調(diào)，促進(jìn)肝癌細(xì)胞的增殖和侵襲 ^[1]。此外，PTPRD還可通過維持細(xì)胞間的粘附連接，進(jìn)一步抑制β-連環(huán)蛋白的核轉(zhuǎn)位，減弱其轉(zhuǎn)錄活性 ^[3]。

3. PTPRD與疾病治療：從癌癥到代謝及神經(jīng)疾病

PTPRD的異常表達(dá)或功能缺失與多種疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，涉及癌癥、代謝性疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病及其他疾病，其在不同疾病中的作用機(jī)制雖存在差異，但均通過調(diào)控關(guān)鍵信號(hào)通路影響疾病進(jìn)程。

3.1 PTPRD在多種癌癥中的抑癌角色與機(jī)制

3.1.1 肝癌（HCC）：PTPRD的抑癌機(jī)制與預(yù)后價(jià)值

肝癌是全球癌癥相關(guān)死亡的第三大原因，治療方法療效有限，探索新的分子靶點(diǎn)對(duì)肝癌的診斷和治療至關(guān)重要 ^[1]。研究發(fā)現(xiàn)，PTPRD在肝癌組織中顯著下調(diào)，其下調(diào)主要通過啟動(dòng)子高甲基化實(shí)現(xiàn)，且PTPRD的表達(dá)水平與肝癌的病理特征密切相關(guān)，高分級(jí)肝癌組織中PTPRD的表達(dá)水平低于低分級(jí)組織 ^[1]。PTPRD作為抑癌基因，通過多種機(jī)制抑制肝癌的發(fā)生發(fā)展：一方面，PTPRD可通過去磷酸化STAT3，抑制STAT3介導(dǎo)的促腫瘤信號(hào)通路，減少M(fèi)MP-2、MMP-9等促增殖、促血管生成基因的表達(dá)；另一方面，PTPRD可通過調(diào)控PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路，抑制肝癌細(xì)胞的遷移和侵襲；此外，PTPRD還可通過負(fù)調(diào)控Wnt/β-連環(huán)蛋白/TCF信號(hào)通路，維持細(xì)胞間的粘附連接，抑制肝癌細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化 ^[1]。臨床研究表明，PTPRD高表達(dá)的肝癌患者術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率較低，生存率較高，提示PTPRD可作為肝癌預(yù)后評(píng)估的潛在生物標(biāo)志物 ^[1]。

3.1.2 胃癌（GC）：PTPRD缺失如何驅(qū)動(dòng)腫瘤進(jìn)展

胃癌是全球第五大常見癌癥，第三大癌癥相關(guān)死亡原因，盡管診斷和治療技術(shù)有所進(jìn)步，但晚期胃癌患者的預(yù)后仍較差 ^[2]。在胃癌中，PTPRD的表達(dá)頻繁下調(diào)，約69%的胃癌組織中PTPRD表達(dá)降低（其中24%為低表達(dá)，45%為中等表達(dá)），且其表達(dá)缺失與胃癌的晚期分期、較差的總生存率及更高的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)相關(guān) ^[2]。PTPRD在胃癌中的抑癌機(jī)制主要包括：通過抑制ERK和STAT3信號(hào)通路，下調(diào)CXCL8的表達(dá)，進(jìn)而抑制腫瘤血管生成；與CD44、β-連環(huán)蛋白等細(xì)胞粘附分子相互作用，維持細(xì)胞間的粘附連接，抑制胃癌細(xì)胞的遷移和侵襲；此外，PTPRD還可通過調(diào)控細(xì)胞凋亡相關(guān)通路，促進(jìn)胃癌細(xì)胞的凋亡 ^[2]。

3.1.3 膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）：PTPRD缺失與治療敏感性

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是最常見且惡性程度最高的原發(fā)性腦腫瘤，患者中位生存期僅12-15個(gè)月 ^[6]。約50%的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中存在PTPRD的失活，主要通過基因缺失、表觀遺傳沉默或失活突變實(shí)現(xiàn) ^[6]。PTPRD在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中的抑癌作用主要通過以下機(jī)制：直接與STAT3相互作用，去磷酸化STAT3并抑制其活性，減少STAT3下游靶基因的表達(dá)，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和腫瘤干細(xì)胞的維持；負(fù)調(diào)控NF-κB信號(hào)通路，減少炎癥因子的釋放，抑制促腫瘤微環(huán)境的形成，同時(shí)增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)放化療的敏感性；此外，PTPRD還可通過調(diào)控細(xì)胞粘附分子的表達(dá)，抑制膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞的侵襲 ^[6]。研究表明，PTPRD缺失的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者對(duì)STAT3抑制劑更為敏感，提示PTPRD可作為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤治療方案選擇的生物標(biāo)志物 ^[6]。

3.1.4 乳腺癌

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，PTPRD在乳腺癌中也發(fā)揮抑癌作用 ^[1,3]。研究發(fā)現(xiàn)，PTPRD在乳腺癌組織中表達(dá)下調(diào)，其缺失與乳腺癌的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移密切相關(guān) ^[1]。PTPRD通過去磷酸化STAT3，抑制IL-6/STAT3信號(hào)通路，進(jìn)而抑制乳腺癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移；同時(shí)，PTPRD還可通過下調(diào)ETK（上皮細(xì)胞酪氨酸激酶）的表達(dá)，進(jìn)一步增強(qiáng)對(duì)乳腺癌進(jìn)展的抑制作用 ^[1]。在乳腺癌動(dòng)物模型中，外源性表達(dá)PTPRD可顯著抑制腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，提示PTPRD可作為乳腺癌治療的潛在靶點(diǎn) ^[1]。

3.1.5 其他癌癥

除上述癌癥外，PTPRD在結(jié)腸癌、黑色素瘤、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌等多種癌癥中也發(fā)揮抑癌作用 ^[1,3]。在結(jié)腸癌中，PTPRD與CD44協(xié)同作用，通過去磷酸化β-連環(huán)蛋白，抑制β-連環(huán)蛋白/TCF 信號(hào)通路，從而抑制結(jié)腸癌細(xì)胞的遷移 ^[1]；在黑色素瘤中，PTPRD的表達(dá)缺失可促進(jìn)黑色素瘤細(xì)胞的遷移，外源性表達(dá)PTPRD可顯著降低黑色素瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和存活能力，并增加細(xì)胞凋亡 ^[1]；在頭頸部鱗狀細(xì)胞癌中，PTPRD的表觀遺傳改變可導(dǎo)致STAT3過度激活，PTPRD缺失的患者對(duì)STAT3抑制劑更為敏感，提示PTPRD可作為頭頸部鱗狀細(xì)胞癌預(yù)后評(píng)估和治療選擇的生物標(biāo)志物 ^[3]。

3.2 PTPRD在代謝性疾病中的作用

3.2.1 2型糖尿病：PTPRD基因沉默與胰島素抵抗

2型糖尿病是一種以胰島素抵抗和胰島素分泌不足為特征的代謝性疾病，PTPRD的異常與2型糖尿病的發(fā)生密切相關(guān) ^[3,5]。基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）發(fā)現(xiàn)，PTPRD基因多態(tài)性與漢族人群2型糖尿病的易感性相關(guān) ^[5]。機(jī)制上，PTPRD通過激活胰島素受體信號(hào)通路維持正常的葡萄糖代謝，其可增強(qiáng)胰島素受體的磷酸化水平，促進(jìn)胰島素信號(hào)的傳遞，同時(shí)還可激活PPARγ2，增強(qiáng)細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性 ^[5]。在2型糖尿病患者中，PTPRD因DNA高甲基化而被沉默，導(dǎo)致其表達(dá)水平顯著降低，胰島素受體信號(hào)通路受損，細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性下降，出現(xiàn)胰島素抵抗 ^[5]。臨床研究表明，2型糖尿病患者外周血中PTPRD的mRNA表達(dá)水平顯著低于健康人群，且其表達(dá)水平與疾病持續(xù)時(shí)間呈負(fù)相關(guān)，疾病持續(xù)時(shí)間越長(zhǎng)，PTPRD表達(dá)水平越低 ^[5]。

3.2.2 非酒精性脂肪肝（NAFLD）：PTPRD的調(diào)控角色

非酒精性脂肪肝疾病是一種與胰島素抵抗和肥胖相關(guān)的代謝性肝病，PTPRD在非酒精性脂肪肝疾病中也發(fā)揮作用 ^[1,3]。研究發(fā)現(xiàn)，PTPRD的單核苷酸多態(tài)性（SNP）與非酒精性脂肪肝疾病的發(fā)生相關(guān)，PTPRD可通過減弱STAT3（Tyr 705）的磷酸化，參與非酒精性脂肪肝疾病的病理過程 ^[1]。在非酒精性脂肪肝疾病患者中，PTPRD的表達(dá)水平降低，導(dǎo)致STAT3持續(xù)激活，促進(jìn)炎癥因子的釋放和肝細(xì)胞的脂肪變性，進(jìn)而加重疾病進(jìn)展 ^[1]。此外，PTPRD還可通過調(diào)控脂質(zhì)代謝相關(guān)基因的表達(dá)，影響肝細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)的積累，進(jìn)一步參與非酒精性脂肪肝疾病的發(fā)生發(fā)展 ^[3]。

3.3 PTPRD功能障礙與神經(jīng)系統(tǒng)疾病

3.3.1 認(rèn)知障礙

認(rèn)知障礙是一類以認(rèn)知功能下降為特征的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，PTPRD的異常與認(rèn)知障礙的發(fā)生密切相關(guān) ^[1]。PTPRD在大腦中高表達(dá)，參與神經(jīng)元的遷移、突觸形成及神經(jīng)信號(hào)傳遞 ^[1]。研究發(fā)現(xiàn)，PTPRD基因敲除小鼠會(huì)出現(xiàn)認(rèn)知障礙，表現(xiàn)為學(xué)習(xí)和記憶能力下降 ^[1]。機(jī)制上，PTPRD可通過與SLITRK蛋白等神經(jīng)細(xì)胞粘附分子相互作用，促進(jìn)囊泡型GABA轉(zhuǎn)運(yùn)體的積累，維持突觸的特化和穩(wěn)定，其缺失會(huì)導(dǎo)致突觸結(jié)構(gòu)和功能異常，影響神經(jīng)信號(hào)的正常傳遞，進(jìn)而導(dǎo)致認(rèn)知功能受損 ^[1]。此外，PTPRD還可通過調(diào)控神經(jīng)遞質(zhì)的平衡，影響神經(jīng)元的興奮性，其功能異常可能進(jìn)一步加重認(rèn)知障礙 ^[1]。

3.3.2 聽力喪失

聽力喪失是一種常見的感覺障礙，PTPRD的異常也可能導(dǎo)致聽力喪失 ^[1]。研究發(fā)現(xiàn)，PTPRD基因純合微缺失的患者會(huì)出現(xiàn)三角頭畸形、聽力喪失和智力障礙等癥狀 ^[1]。機(jī)制上，PTPRD在聽覺系統(tǒng)的發(fā)育和功能維持中發(fā)揮作用，其可能通過調(diào)控聽覺神經(jīng)細(xì)胞的存活和突觸形成，維持正常的聽覺功能，PTPRD的缺失會(huì)導(dǎo)致聽覺神經(jīng)細(xì)胞的凋亡和突觸連接的破壞，進(jìn)而引發(fā)聽力喪失 ^[1]。此外，PTPRD還可通過調(diào)控內(nèi)耳毛細(xì)胞的發(fā)育和功能，影響聲音信號(hào)的傳導(dǎo)，其功能異常可能進(jìn)一步加重聽力損傷 ^[1]。

3.4 其他疾病：從胎兒發(fā)育到高血壓的潛在關(guān)聯(lián)

3.4.1 宮內(nèi)生長(zhǎng)受限（IUGR）

宮內(nèi)生長(zhǎng)受限是指胎兒在子宮內(nèi)生長(zhǎng)發(fā)育遲緩，出生體重低于同孕周正常胎兒體重的第10百分位，PTPRD在宮內(nèi)生長(zhǎng)受限胎兒的肝臟代謝調(diào)控中發(fā)揮作用 ^[8]。研究發(fā)現(xiàn)，宮內(nèi)生長(zhǎng)受限胎兒肝臟中PTPRD的表達(dá)水平顯著降低，且其表達(dá)降低與胎兒肝臟代謝紊亂密切相關(guān) ^[8]。在宮內(nèi)生長(zhǎng)受限胎兒肝臟中，PTPRD的缺失可導(dǎo)致葡萄糖代謝、氨基酸降解等通路的異常，例如其可通過調(diào)控STAT3信號(hào)通路，影響糖異生相關(guān)基因的表達(dá)，導(dǎo)致胎兒肝臟葡萄糖生成增加，同時(shí)還可影響氨基酸的降解過程，導(dǎo)致肝細(xì)胞內(nèi)氨基酸濃度升高 ^[8]。此外，PTPRD的缺失還可導(dǎo)致胎兒肝臟線粒體功能受損，能量生成減少，進(jìn)一步加重胎兒的生長(zhǎng)受限 ^[8]。

3.4.2 高血壓

高血壓是一種常見的心血管疾病，PTPRD的異常可能與高血壓的發(fā)生相關(guān) ^[1]。研究發(fā)現(xiàn)，PTPRD基因敲除小鼠會(huì)出現(xiàn)高血壓癥狀，提示PTPRD在血壓調(diào)節(jié)中發(fā)揮作用 ^[1]。機(jī)制上，PTPRD可能通過調(diào)控血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能，影響血管的舒張和收縮，其缺失會(huì)導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞功能異常，血管舒張能力下降，進(jìn)而導(dǎo)致血壓升高 ^[1]。此外，PTPRD還可通過調(diào)控腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）的活性，影響水鈉代謝，其功能異常可能進(jìn)一步加重高血壓 ^[1]。

4. 靶向PTPRD：藥物研發(fā)與治療新策略

PTPRD靶點(diǎn)藥物的研究在多個(gè)領(lǐng)域取得了進(jìn)展。在腫瘤治療方面，PTPRD在胃癌中經(jīng)常被下調(diào)，其表達(dá)喪失與疾病晚期、總體生存率降低和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍能有效抑制PTPRD失活誘導(dǎo)的血管生成，降低PTPRD失活癌細(xì)胞的活性，并逆轉(zhuǎn)PTPRD表達(dá)的下降。在代謝性疾病領(lǐng)域，PTPRD通過抑制STAT3信號(hào)通路維持肝臟代謝平衡，其表達(dá)缺失與代謝性肝病的發(fā)生密切相關(guān)，為開發(fā)靶向PTPRD-STAT3軸的創(chuàng)新療法提供了重要理論依據(jù)。在藥物依賴治療方面，NHB1109作為PTPRD的抑制劑，具有良好的口服生物利用度和耐受性，正在作為抗成癮藥物進(jìn)行進(jìn)一步開發(fā)。

5. 華美生物PTPRD研究相關(guān)產(chǎn)品推薦