【第68期】前沿靶點速遞：每周醫學研究精選
日期：2025-12-16 10:38:12
01、靶點：SMIM4/UQCC5
應用：治療胰腺導管腺癌等惡性腫瘤的潛在代謝新靶點
來源：The integral membrane protein smim4 modulates redox balance via malate compartmentalization in pancreatic cancer.Nat Commun,2025 Nov 05
2025年11月5日，方合志團隊在Nat Commun發表研究，首次闡明線粒體內膜蛋白SMIM4通過協助SLC25A1復合體組裝，調控蘋果酸區室化：低表達SMIM4使蘋果酸滯留胞質，經ME1生成NADPH，增強胰腺導管腺癌抗氧化能力與營養匱乏存活；高表達則促進線粒體檸檬酸-蘋果酸交換，維持氧化還原穩態。該發現揭示代謝區室化是PDAC應激適應核心策略，為靶向代謝提供新靶點。
02、靶點：SEMA4A
應用：作為治療復發/難治性多發性骨髓瘤（尤其是BCMA-CAR-T耐藥）的新一代CAR-T靶點
來源：Developing SEMA4A-directed CAR T cells to overcome low BCMA antigen density in multiple myeloma.Cancer Cell,2025 Dec 08
2025年10月，莫菲特癌癥中心Fabiana Perna團隊在Cancer Cell發文：BCMA-CAR-T治療復發MM常因BCMA下調失敗，而信號素SEMA4A在BCMA低表達患者仍維持高密度（≈1.4萬/細胞）。團隊據此開發二代SEMA4A-CAR-T，體外/小鼠模型顯示對BCMA-low腫瘤清除優于BCMA-CAR-T，且幾乎不攻擊正常組織或造血干細胞；序貫給藥可克服BCMA耗竭復發。SEMA4A-CAR-T為MM提供首個可聯合/序貫的新靶點方案，并示范雙靶點CAR-T范式。
03、靶點：DKK3
應用：治療阿爾茨海默病的潛在藥物干預靶點
來源：DKK3-LRP1 complex and a chemical inhibitor regulate Aβ clearance in models of Alzheimer’s disease
中國藥科大學司馬健團隊發現分泌蛋白DKK3是Aβ清除受體LRP1的新配物，AD腦內DKK3升高可競爭性抑制Aβ-LRP1結合；據此高通量篩得口服小分子SJ-300，可阻斷DKK3-LRP1互作，恢復小膠質細胞吞噬，顯著減少5×FAD小鼠Aβ沉積并改善認知。該策略避開抗體相關ARIA風險，為AD提供安全、可口服的精準干預候選。
04、靶點：RAC1
應用：克服肝癌放療抵抗的新靶點
來源：RAC1 Directly Phosphorylates Both PKM2 and FBP1 to Promote Radioresistance in Hepatocellular Carcinoma.Mol Ther,2025 Nov 07
海軍軍醫大學程樹群與蘇大焦旸/曹建平團隊發現，RAC1兼具GTP酶與蛋白激酶活性，可直接磷酸化PKM2-S172激活糖酵解、磷酸化FBP1-T309抑制糖異生，雙重代謝重編程促肝癌放療抵抗；臨床樣本高RAC1者放療差。虛擬篩得老藥膦甲酸鈉可結合RAC1并阻斷其激酶功能，聯合放療顯著下調雙磷酸化、增敏抑瘤，為克服肝癌放療抵抗提供可立即轉化的新靶點與策略。
05、靶點：NKG2A/KLRC1
應用：提升老年人疫苗應答效果的潛在干預靶點
來源：CD94/NKG2A-Qa-1b Axis as a Key Modulator of Vaccine Responsiveness in Aging Populations.Cell Rep,2025 Nov 25
四川大學魏霞蔚/田肖和團隊在Cell Reports發文：老年疫苗接種部位衰老炎癥因子↑→單核細胞H2-T23（Qa-1b）表達↑，Qa-1b+單核細胞分泌IL-10/TGF-β抑制DC抗原呈遞，并通過CD94/NKG2A向T/NKT細胞傳遞抑制信號，致體液與細胞免疫雙雙減弱；中和NKG2A或Qa-1b可顯著恢復老年小鼠疫苗應答，為提升老年人疫苗效果提供可干預新靶點。
06、靶點：MARCH8
應用：用于開發廣譜抗病毒藥物、通過增強宿主固有免疫來對抗流感等包膜病毒的潛在靶點
來源：MARCH8-mediated ubiquitination regulates expression of the antiviral protein IFITM3.J Biol Chem,2025 Nov 04
中國醫科院郭斐/首醫房居高團隊發現，E3泛素連接酶MARCH8通過跨膜區結合IFITM3的21-57aa片段，催化其K24位泛素化，驅動蛋白從質膜經溶酶體途徑降解，從而削弱IFITM3對流感、VSV等病毒的阻斷作用；敲除MARCH8可延緩IFITM3降解、增強抗病毒能力，且依賴其酶活性。該研究揭示MARCH8-IFITM3軸為宿主-病毒博弈新節點，為抗病毒精準干預提供靶點。
07、靶點：MDFIC2
應用：治療慢性神經病理性疼痛的潛在新靶點
來源：MDFIC2 is a PIEZO channel modulator that can alleviate mechanical allodynia associated with neuropathic pain.Proc Natl Acad Sci U S A,2025 Nov 11
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參考文獻
[1]The integral membrane protein smim4 modulates redox balance via malate compartmentalization in pancreatic cancer.Nat Commun,2025 Nov 05
應用：治療胰腺導管腺癌等惡性腫瘤的潛在代謝新靶點
來源：The integral membrane protein smim4 modulates redox balance via malate compartmentalization in pancreatic cancer.Nat Commun,2025 Nov 05
圖源：10.1038/s41467-025-64734-y[1]
2025年11月5日，方合志團隊在Nat Commun發表研究，首次闡明線粒體內膜蛋白SMIM4通過協助SLC25A1復合體組裝，調控蘋果酸區室化：低表達SMIM4使蘋果酸滯留胞質，經ME1生成NADPH，增強胰腺導管腺癌抗氧化能力與營養匱乏存活；高表達則促進線粒體檸檬酸-蘋果酸交換，維持氧化還原穩態。該發現揭示代謝區室化是PDAC應激適應核心策略，為靶向代謝提供新靶點。
02、靶點：SEMA4A
應用：作為治療復發/難治性多發性骨髓瘤（尤其是BCMA-CAR-T耐藥）的新一代CAR-T靶點
來源：Developing SEMA4A-directed CAR T cells to overcome low BCMA antigen density in multiple myeloma.Cancer Cell,2025 Dec 08
圖源：10.1016/j.ccell.2025.09.007[2]
2025年10月，莫菲特癌癥中心Fabiana Perna團隊在Cancer Cell發文：BCMA-CAR-T治療復發MM常因BCMA下調失敗，而信號素SEMA4A在BCMA低表達患者仍維持高密度（≈1.4萬/細胞）。團隊據此開發二代SEMA4A-CAR-T，體外/小鼠模型顯示對BCMA-low腫瘤清除優于BCMA-CAR-T，且幾乎不攻擊正常組織或造血干細胞；序貫給藥可克服BCMA耗竭復發。SEMA4A-CAR-T為MM提供首個可聯合/序貫的新靶點方案，并示范雙靶點CAR-T范式。
03、靶點：DKK3
應用：治療阿爾茨海默病的潛在藥物干預靶點
來源：DKK3-LRP1 complex and a chemical inhibitor regulate Aβ clearance in models of Alzheimer’s disease
圖源：10.1126/sciadv.adz2099[3]
中國藥科大學司馬健團隊發現分泌蛋白DKK3是Aβ清除受體LRP1的新配物，AD腦內DKK3升高可競爭性抑制Aβ-LRP1結合；據此高通量篩得口服小分子SJ-300，可阻斷DKK3-LRP1互作，恢復小膠質細胞吞噬，顯著減少5×FAD小鼠Aβ沉積并改善認知。該策略避開抗體相關ARIA風險，為AD提供安全、可口服的精準干預候選。
04、靶點：RAC1
應用：克服肝癌放療抵抗的新靶點
來源：RAC1 Directly Phosphorylates Both PKM2 and FBP1 to Promote Radioresistance in Hepatocellular Carcinoma.Mol Ther,2025 Nov 07
圖源：10.1016/j.ymthe.2025.10.049[4]
海軍軍醫大學程樹群與蘇大焦旸/曹建平團隊發現，RAC1兼具GTP酶與蛋白激酶活性，可直接磷酸化PKM2-S172激活糖酵解、磷酸化FBP1-T309抑制糖異生，雙重代謝重編程促肝癌放療抵抗；臨床樣本高RAC1者放療差。虛擬篩得老藥膦甲酸鈉可結合RAC1并阻斷其激酶功能，聯合放療顯著下調雙磷酸化、增敏抑瘤，為克服肝癌放療抵抗提供可立即轉化的新靶點與策略。
05、靶點：NKG2A/KLRC1
應用：提升老年人疫苗應答效果的潛在干預靶點
來源：CD94/NKG2A-Qa-1b Axis as a Key Modulator of Vaccine Responsiveness in Aging Populations.Cell Rep,2025 Nov 25
圖源：10.1016/j.celrep.2025.116514[5]
四川大學魏霞蔚/田肖和團隊在Cell Reports發文：老年疫苗接種部位衰老炎癥因子↑→單核細胞H2-T23（Qa-1b）表達↑，Qa-1b+單核細胞分泌IL-10/TGF-β抑制DC抗原呈遞，并通過CD94/NKG2A向T/NKT細胞傳遞抑制信號，致體液與細胞免疫雙雙減弱；中和NKG2A或Qa-1b可顯著恢復老年小鼠疫苗應答，為提升老年人疫苗效果提供可干預新靶點。
06、靶點：MARCH8
應用：用于開發廣譜抗病毒藥物、通過增強宿主固有免疫來對抗流感等包膜病毒的潛在靶點
來源：MARCH8-mediated ubiquitination regulates expression of the antiviral protein IFITM3.J Biol Chem,2025 Nov 04
圖源：10.1016/j.jbc.2025.110879[6]
中國醫科院郭斐/首醫房居高團隊發現，E3泛素連接酶MARCH8通過跨膜區結合IFITM3的21-57aa片段，催化其K24位泛素化，驅動蛋白從質膜經溶酶體途徑降解，從而削弱IFITM3對流感、VSV等病毒的阻斷作用；敲除MARCH8可延緩IFITM3降解、增強抗病毒能力，且依賴其酶活性。該研究揭示MARCH8-IFITM3軸為宿主-病毒博弈新節點，為抗病毒精準干預提供靶點。
07、靶點：MDFIC2
應用：治療慢性神經病理性疼痛的潛在新靶點
來源：MDFIC2 is a PIEZO channel modulator that can alleviate mechanical allodynia associated with neuropathic pain.Proc Natl Acad Sci U S A,2025 Nov 11
圖源：10.1073/pnas.2512426122[7]
浙大、UCL與法國團隊于PNAS報道，DRG富集蛋白MDFIC2是PIEZO1/2的首個“剎車”亞基，其C端α-螺旋嵌入通道三聚體葉片，峰值電流降80%、失活減慢10倍、機械閾值右移。神經病理性疼痛模型中MDFIC2下調8倍；AAV-鞘內過表達可特異性逆轉機械性痛覺過敏而不影響熱痛及運動，為慢性神經痛提供基因治療或模擬物鎮痛新靶點。推薦產品
| 靶點 | 重組蛋白 | 貨號 |
| DKK3 | Recombinant Human Dickkopf-related protein 3 (DKK3) | CSB-MP890660HU |
| KLRC1 | Recombinant Human NKG2-A/NKG2-B type II integral membrane protein (KLRC1), partial | CSB-MP012466HU1 |
| RAC1 | Recombinant Human Ras-related C3 botulinum toxin substrate 1 (RAC1) | CSB-YP019242HU |
| SEMA4A | Recombinant Human Semaphorin-4A (SEMA4A), partial | CSB-MP884461HU |
| UQCC5 | Recombinant Human UPF0640 protein C3orf78 (C3orf78), partial | CSB-MP823889HU1 |
| MARCHF8 | Recombinant Human E3 ubiquitin-protein ligase MARCH8 (41341), partial | CSB-MP722561HU1 |
| MDFIC2 | Recombinant Human MyoD family inhibitor domain-containing protein 2 (MDFIC2) | CSB-YP933028HU |
參考文獻
[1]The integral membrane protein smim4 modulates redox balance via malate compartmentalization in pancreatic cancer.Nat Commun,2025 Nov 05
[2]Developing SEMA4A-directed CAR T cells to overcome low BCMA antigen density in multiple myeloma.Cancer Cell,2025 Dec 08
[3]DKK3-LRP1 complex and a chemical inhibitor regulate Aβ clearance in models of Alzheimer’s disease
[4]RAC1 Directly Phosphorylates Both PKM2 and FBP1 to Promote Radioresistance in Hepatocellular Carcinoma.Mol Ther,2025 Nov 07
[5]CD94/NKG2A-Qa-1b Axis as a Key Modulator of Vaccine Responsiveness in Aging Populations.Cell Rep,2025 Nov 25
[6]MARCH8-mediated ubiquitination regulates expression of the antiviral protein IFITM3.J Biol Chem,2025 Nov 04
[7]MDFIC2 is a PIEZO channel modulator that can alleviate mechanical allodynia associated with neuropathic pain.Proc Natl Acad Sci U S A,2025 Nov 11
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