【第51期】前沿靶點速遞：每周醫學研究精選
日期：2025-08-12 15:34:49
01.靶點 GPX1
應用：衰弱和高血壓的潛在聯合干預靶點
來源：Integrated Analyses to Identify the Roles of GPX1 in Frailty and Hypertension.Hypertension,2025 Aug
圖源：10.1161/HYPERTENSIONAHA.125.24664[2]
福建醫科大學附屬第一醫院張宇杰、羅莉、謝良地教授團隊通過多組學孟德爾隨機化和單細胞轉錄組整合分析，發現谷胱甘肽過氧化物酶1（GPX1）是衰弱和高血壓的潛在聯合干預靶點。研究顯示，GPX1在全血、主動脈和脛骨動脈中與衰弱、高血壓及相關血壓指標顯著相關，其作用機制涉及氧化還原平衡、脂肪酸和氨基酸代謝途徑。此外，研究還發現GPX1在高血壓患者外周血單核細胞中表達上調，伴隨炎癥和氧化還原信號通路激活。分子對接篩選出鷹嘴豆素A和表沒食子兒茶素沒食子酸酯（綠茶素）為潛在靶向小分子化合物。該研究為衰弱和高血壓的治療靶點篩選及新藥開發提供了理論依據和新思路。02.靶點 ADIPOR1
應用：視網膜衰老相關疾病治療的潛在靶點
來源：Heterochronic parabiosis uncovers AdipoR1 as a critical player in retinal rejuvenation.Sci Adv,2025 Jul 18
圖源：10.1126/sciadv.adv6642[3]
《Science Advances》發表了一項研究，揭示了年輕血液對衰老視網膜的逆齡效應及其分子基礎。上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院蘇文如教授和中山大學中山眼科中心卓業鴻教授團隊采用異體共生（HP）模型結合單細胞轉錄組測序，發現年輕血液可使老年小鼠視網膜細胞的轉錄譜向年輕狀態回歸，減輕衰老表型。研究鑒定出AdipoR1（脂聯素受體1）是視網膜響應系統性逆齡信號的關鍵受體，其激活可增強線粒體功能，恢復細胞年輕表型。AdipoR1激動劑AdipoRon治療能顯著緩解視網膜退行性變，降低衰老細胞積累并抑制炎癥因子表達。該研究為視網膜衰老相關疾病的干預提供了新策略和潛在靶點。03.靶點 SIRT2
應用：結直腸癌的免疫治療
來源：Targeting SIRT2 induces MLH1 deficiency and boosts antitumor immunity in preclinical colorectal cancer models.Sci Transl Med,2025 Jul 16
圖源：10.1126/scitranslmed.adv0766[4]
中山大學附屬第六醫院楊孜歡教授團隊在《Science Translational Medicine》發表研究，揭示了靶向SIRT2增強結直腸癌抗腫瘤免疫的新機制。研究發現，SIRT2通過去乙酰化MLH1促進其降解，導致錯配修復系統失活，從而提高腫瘤免疫原性。SIRT2高表達與結直腸癌患者不良預后相關，且與免疫逃逸相關。通過靶向SIRT2，可激活cGAS-STING通路，增強CD8? T細胞的招募和活化，提升免疫監視功能。此外，SIRT2抑制劑AGK2聯合PD-1抗體在動物模型和患者來源類器官中顯著降低腫瘤負荷并延長生存期。該研究為結直腸癌的免疫治療提供了新的策略和預測指標。04.靶點 NRF2（NFE2L2）、PTGIR
應用：克服T細胞耗竭和改善癌癥免疫治療的潛在靶點
來源：The prostacyclin receptor PTGIR is a NRF2-dependent regulator of CD8+ T cell exhaustion.Nat Immunol,2025 Jul
圖源：10.1038/s41590-025-02185-9[5]
2025年6月27日，美國Van Andel研究所Russell G. Jones團隊在《Nature Immunology》發表研究，揭示了NRF2-PTGIR軸在CD8? T細胞耗竭中的調控機制。研究發現，終末耗竭的CD8? T細胞中NRF2通路顯著激活，促進PTGIR表達。PTGIR信號抑制T細胞代謝和效應功能，加速耗竭。在慢性感染和腫瘤模型中，沉默PTGIR可顯著增強CD8? T細胞的抗腫瘤活性。這一發現表明PTGIR是NRF2依賴的新型免疫檢查點，為克服T細胞耗竭和改善癌癥免疫治療提供了潛在靶點。05.靶點 USP10
應用：腫瘤治療
來源：USP10 Inhibits Ferroptosis via Deubiquinating POLR2A in Head and Neck Squamous Cell Carcinoma
圖源：10.1002/advs.202412271[6]
2025年7月16日，《Advanced Science》發表了一項研究，揭示了頭頸部鱗狀細胞癌（HNSCC）中鐵死亡抵抗的新機制。研究團隊發現去泛素化酶USP10在HNSCC組織中高表達，并與不良預后相關。USP10通過去泛素化穩定POLR2A，后者作為轉錄因子激活鐵死亡防御基因SLC7A11，抑制鐵死亡。敲低USP10可增強HNSCC細胞對鐵死亡誘導劑的敏感性，并在動物模型中協同增強抗腫瘤效果。該研究首次明確了USP10-POLR2A-SLC7A11調控軸在HNSCC鐵死亡抵抗中的作用，為腫瘤治療提供了新的靶點。06.靶點 PPP2RIA
應用：卵巢透明細胞癌（OCCC）免疫治療新靶點
來源：PPP2RIA mutations portend improved survival after cancer immunotherapy.Nature,2025 Jul 02
圖源：10.1038/s41586-025-09203-8[7]
2025年7月15日，《Nature》發表了一項關于卵巢透明細胞癌（OCCC）免疫治療新靶點的研究，揭示了PPP2R1A基因突變與免疫檢查點阻斷（ICB）治療后生存改善的關系。研究納入34名鉑耐藥OCCC患者，發現其中32.4%的患者存在PPP2R1A基因突變。這些突變患者在接受ICB治療后，中位總生存期顯著延長至66.9個月，而無突變患者僅為9.2個月。PPP2R1A突變樣本在基線時就顯示出增強的IFNγ反應通路，并且在ICB治療后，腫瘤浸潤性CD8? T細胞和激活的NK細胞比例顯著增加。此外，PPP2R1A突變的腫瘤在治療后顯示出更高的腫瘤浸潤性免疫細胞比例和更強的免疫反應。該研究為OCCC患者提供了一個潛在的預后生物標志物，并為開發新的免疫治療策略提供了理論依據。07.靶點 CIDEB
應用：脂肪肝潛在治療靶點
來源：Somatic loss-of-function mutations in CIDEB reduce hepatic steatosis by increasing lipolysis and fatty acid oxidation.J Hepatol,2025 Jul 04
圖源：10.1016/j.jhep.2025.06.021[8]
2025年7月15日，《Journal of Hepatology》發表研究，系統解析了CIDEB突變在脂肪肝中的功能及其分子機制。研究發現，CIDEB基因的體細胞突變在脂肪肝患者中高度富集，且多數為功能缺失型，顯著削弱了其促進脂滴生成的能力。在小鼠模型中，全身或肝細胞特異性敲除CIDEB可顯著緩解脂肪肝表現，包括減少肝臟脂滴、降低血清轉氨酶和改善血脂。機制上，CIDEB缺失通過激活ATGL介導的脂滴水解通路和PPARα信號通路，增強脂肪酸氧化，減輕肝臟脂質負擔。該研究揭示了CIDEB在脂肪肝中的關鍵作用，并提出其抑制可作為潛在治療靶點，尤其適用于特定代謝背景的脂肪肝患者。08.靶點 PIKFYVE
應用：胰腺導管腺癌（PDAC）的新可成藥靶點
來源：Targeting PIKfyve-driven lipid metabolism in pancreatic cancer.Nature,2025 Jun
圖源：10.1038/s41586-025-08917-z[9]
2025年7月15日，《Nature》發表研究，揭示了胰腺導管腺癌（PDAC）的新可成藥靶點PIKfyve。研究發現，PIKfyve在PDAC中高表達且對溶酶體功能至關重要。通過基因敲除或藥物抑制PIKfyve，可顯著減緩PDAC腫瘤的發展和生長。機制上，PIKfyve抑制破壞了脂質代謝，迫使PDAC細胞依賴從頭脂肪生成。研究還發現，PIKfyve抑制與KRAS-MAPK抑制劑聯合使用時，可誘導PDAC的合成致死，顯著降低腫瘤負擔。這一發現為PDAC治療提供了新的靶點和聯合治療策略，具有快速轉化潛力。產品推薦
| 靶點 | 重組蛋白 | 貨號 |
| ADIPOR1 | Recombinant Human Adiponectin receptor protein 1 (ADIPOR1) | CSB-CF001367HU |
| CIDEB | Recombinant Bovine Cell death activator CIDE-B (CIDEB) | CSB-EP664896BO |
| GPX1 | Recombinant Human Glutathione peroxidase 1 (GPX1) (U49S) | CSB-EP009866HU |
| NFE2L2 | Recombinant Human Nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (NFE2L2) | CSB-EP614961HU |
| PIKFYVE | Recombinant Human 1-phosphatidylinositol 3-phosphate 5-kinase (PIKFYVE), partial | CSB-MP896875HU |
| PPP2R1A | Recombinant Human Serine/threonine-protein phosphatase 2A 65 kDa regulatory subunit A alpha isoform (PPP2R1A) | CSB-EP018562HUa0 |
| PTGIR | Recombinant Human Prostacyclin receptor (PTGIR), partial | CSB-MP018981HU1 |
| SIRT2 | Recombinant Human NAD-dependent protein deacetylase sirtuin-2 (SIRT2) | CSB-MP812889HU |
| STC1 | Recombinant Human Stanniocalcin-1 (STC1), partial | CSB-EP022821HU1 |
| USP10 | Recombinant Human Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 10 (USP10) | CSB-MP613516HU |
參考文獻
[1]Integrated Analyses to Identify the Roles of GPX1 in Frailty and Hypertension.Hypertension,2025 Aug
[2]Heterochronic parabiosis uncovers AdipoR1 as a critical player in retinal rejuvenation.Sci Adv,2025 Jul 18
[3]Targeting SIRT2 induces MLH1 deficiency and boosts antitumor immunity in preclinical colorectal cancer models.Sci Transl Med,2025 Jul
[4]The prostacyclin receptor PTGIR is a NRF2-dependent regulator of CD8+ T cell exhaustion.Nat Immunol,2025 Jul
[5]USP10 Inhibits Ferroptosis via Deubiquinating POLR2A in Head and Neck Squamous Cell Carcinoma
[6]PPP2RIA mutations portend improved survival after cancer immunotherapy.Nature,2025 Jul 02
[7]Somatic loss-of-function mutations in CIDEB reduce hepatic steatosis by increasing lipolysis and fatty acid oxidation.J Hepatol,2025 Jul 04
[8]Targeting PIKfyve-driven lipid metabolism in pancreatic cancer.Nature,2025 Jun
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