1. ROR1背景介紹

受體酪氨酸激酶樣孤兒受體1（Receptor tyrosine kinase-like orphan receptor 1, ROR1）是一種跨膜糖蛋白，屬于ROR家族，其結構包含胞外免疫球蛋白樣結構域、富含半胱氨酸結構域（Frizzled 結構域）、Kringle結構域，以及胞內酪氨酸激酶結構域和脯氨酸/絲氨酸-蘇氨酸富集區 ^[1]。

ROR1在胚胎發育中發揮重要作用，參與中樞神經、骨骼和心肺系統的發育 ^[2]，但在正常成年組織中表達極低或缺失 ^[2,3]。這種 "癌胚抗原" 特性使其成為腫瘤靶向治療的理想靶點：在多種血液腫瘤和實體瘤中，ROR1被重新激活并高表達，且與腫瘤增殖、侵襲、耐藥及不良預后密切相關 ^[4-7]。

2. ROR1相關信號通路

ROR1的信號激活依賴配體結合，通過下游通路調控腫瘤生物學行為，主要包括以下途徑：

2.1 Wnt5a-ROR1通路

Wnt5a是ROR1的經典配體，二者結合后激活非經典Wnt信號：

• 激活NF-κB通路：促進p62積累，抑制KEAP1對NRF2的降解，上調抗氧化基因，增強腫瘤細胞耐藥性 ^[1]；
• 激活PI3K/AKT/mTOR通路：通過AKT磷酸化促進細胞存活和增殖 ^[1]；
• 激活ERK1/2和Rho/Rac GTPases：通過DOCK2、Grb2等分子激活Ras-MAPK通路，增強細胞遷移和侵襲 ^[1]。

2.2 IGFBP5-ROR1/HER2通路

在膠質母細胞瘤中，胰島素樣生長因子結合蛋白5（IGFBP5）作為ROR1的新型配體，與ROR1結合后促進其與HER2形成異二聚體，激活CREB轉錄因子，上調ETV5和FBXW9的表達，最終增強腫瘤干細胞的侵襲和致瘤性 ^[8]。

2.3 ROR1-STAT3通路

在卵巢癌中，ROR1通過激活AKT/ERK通路間接促進STAT3磷酸化，且ROR1與STAT3在腫瘤基質細胞（如癌相關成纖維細胞）中共表達，通過炎癥反應和轉錄調控參與腫瘤異質性維持 ^[9]。

2.4 與其他通路的交叉調控

• 與BTK通路：套細胞淋巴瘤中，ROR1激活不依賴BCR/BTK通路，與BTK抑制劑聯用可增強抗腫瘤效應 ^[10]；
• 與BCL2通路：CLL中，ROR1通過上調BCL2L1（編碼BCL-XL）降低Venetoclax敏感性，抗ROR1抗體可逆轉該耐藥 ^[6]。

3. ROR1相關疾病

ROR1的異常表達與多種惡性腫瘤相關，涵蓋血液系統腫瘤和實體瘤：

3.1 血液系統腫瘤

3.1.1 慢性淋巴細胞白血病（CLL）

ROR1在CLL中呈現特異性高表達，90%以上患者的白血病細胞可檢測到ROR1蛋白，且表達水平與疾病進展密切相關 ^[1,6]。ROR1通過結合配體Wnt5a激活多重信號通路：

• 抗凋亡通路：激活NF-κB并上調BCL2L1（編碼BCL-XL），直接導致對BCL2抑制劑venetoclax的耐藥 ^[6]；
• 增殖與存活：通過PI3K/AKT/mTOR通路增強細胞存活信號，同時激活ERK1/2促進細胞增殖 ^[1]；
• 微環境交互：信號誘導CLL細胞分泌IL-6等細胞因子，通過自分泌STAT3激活形成促癌循環 ^[1]。

臨床研究顯示，高ROR1表達的CLL患者治療-free生存期（TFS）顯著縮短，且對ibrutinib等BTK抑制劑的敏感性降低 ^[1]。

3.1.2 套細胞淋巴瘤（MCL）

MCL細胞普遍高表達ROR1，其信號通路與B細胞受體（BCR）-BTK通路存在交叉但獨立的調控關系 ^[10]。包括：

• 耐藥機制：通過激活Rac1和ERK1/2通路促進細胞增殖，該過程不依賴BCR信號，是BTK抑制劑耐藥的重要原因 ^[10]；
• 協同靶向效應：在TP53突變的MCL模型中，ROR1單抗（zilovertamab）與BTK抑制劑聯用可顯著增強細胞毒性，通過雙重阻斷NF-κB和MAPK通路誘導凋亡 ^[10]。

ROR1在MCL細胞中普遍表達，與BTK抑制劑耐藥相關，雙靶向ROR1和BTK可增強殺傷效果 ^[10]；

3.1.3 非霍奇金淋巴瘤

DLBCL、FL等亞型中ROR1轉錄本高表達，是潛在治療靶點 ^[4]。

• 彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）和濾泡性淋巴瘤（FL）：原位雜交（ISH）顯示，DLBCL和FL患者的ROR1轉錄本陽性率分別達60%和55%，ROR1靶向T細胞銜接器（TCE）可通過激活T細胞特異性殺傷腫瘤細胞 ^[4]；
• Richter綜合征：由CLL轉化的DLBCL中，ROR1高表達通過激活PI3K/AKT通路增強腫瘤侵襲性，抗體-藥物偶聯物（ADC）如VLS-101可特異性遞送毒素至ROR1+細胞 ^[1]。

3.2 實體瘤

3.2.1 膠質母細胞瘤（GBM）

ROR1在GBM中的表達與腫瘤分級正相關，高級別GBM患者的ROR1 mRNA水平是低級別膠質瘤的3.2倍 ^[5,7]。關鍵機制包括：

• 侵襲與轉移：IGFBP5作為ROR1的新型配體，通過結合ROR1促進其與HER2形成異二聚體，激活CREB轉錄因子，上調ETV5和FBXW9以增強腫瘤干細胞侵襲能力 ^[8]；
• 預后關聯：高ROR1表達的GBM患者中位生存期僅16個月，顯著低于低表達者（70個月），且與腫瘤復發率升高相關 ^[7]。

3.2.2 肺癌、乳腺癌、肝癌

ROR1在這些腫瘤中高表達，抗ROR1人源化抗體（h1B8、h6D4）可抑制腫瘤生長 ^[8]；

• 肺癌：肺腺癌中ROR1通過激活PI3K/AKT通路促進細胞增殖，抗ROR1人源化抗體h1B8和h6D4可通過阻斷該通路抑制腫瘤生長 ^[11]；
• 乳腺癌：三陰性乳腺癌（TNBC）中ROR1與EGFR共表達，通過激活ERK1/2增強轉移能力，h6D4抗體可顯著減少肺轉移灶形成 ^[11]；
• 肝癌：肝細胞癌（HCC）中ROR1通過Wnt5a依賴的方式激活β-catenin通路，h1B8抗體可下調cyclin D1表達抑制細胞周期進展 ^[11]。

3.2.3 卵巢癌

高級別漿液性卵巢癌（HGSOC）中，ROR1在新輔助化療（NACT）后表達顯著上調，與腫瘤異質性增強相關 ^[9]。ROR1在癌相關成纖維細胞（CAFs）中高表達，通過AKT/ERK激活STAT3，促進IL-6和TGF-β分泌，形成促轉移微環境；ROR1+CAFs通過分泌Wnt5b促進上皮-間質轉化（EMT），降低鉑類藥物敏感性 ^[9]。

3.2.4 婦科癌癥

宮頸癌、子宮內膜癌等婦科腫瘤中，ROR1高表達率達45%-60%。機制研究顯示，ROR1通過激活Wnt5a/PI3K通路上調cyclin E1，加速細胞周期進程；ROR1與整合素β1共定位，增強腫瘤細胞與extracellular基質的黏附，促進局部浸潤 ^[4]。

3.3 其他惡性腫瘤

3.3.1 胰腺癌

胰腺導管腺癌（PDAC）中，ROR1在腫瘤干細胞中特異性高表達，通過激活Notch通路維持干細胞特性 ^[2]。小分子抑制劑KAN0439834可靶向ROR1酪氨酸激酶結構域，抑制其下游AKT磷酸化，在PDX模型中使腫瘤體積縮小58%^[2]。

3.3.2 黑色素瘤

ROR1通過非經典Wnt通路激活RhoA/ROCK信號，增強細胞遷移能力 ^[1]。臨床樣本顯示，ROR1高表達的黑色素瘤患者遠處轉移率是低表達者的2.3倍，且與BRAF抑制劑耐藥相關 ^[1]。

4. ROR1靶點藥物最新研究進展

目前，有多條以ROR1為靶點的藥物管線在研，主要藥物類型為ADC、自體CAR-T、單抗等；適應癥覆蓋血液瘤和實體瘤（肺癌、乳腺癌、淋巴瘤等），多款藥物已進入后期臨床驗證階段，凸顯ROR1作為廣譜腫瘤靶點具有極大的潛力。部分在研管線列舉如下：

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