戰(zhàn)疫時(shí)刻|Th17細(xì)胞分化

日期：2020-03-09 11:25:25

自2019年12月下旬以來(lái)，新型冠狀病毒肺炎癥(COVID-19)的爆發(fā)打亂了庚子年春節(jié)的節(jié)奏，該疾病目前已傳播至全球75個(gè)國(guó)家。COVID-19是一種急性自限性疾病，但也可能致命，病死率約為2％，重癥者可能由于彌漫性肺泡損傷和進(jìn)行性呼吸衰竭而導(dǎo)致死亡。

首份新冠肺炎病理報(bào)告

近日，全球首份新冠肺炎患者病理報(bào)告引發(fā)廣泛關(guān)注，該報(bào)告于當(dāng)?shù)貢r(shí)間2月17日由國(guó)際著名醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)期刊《柳葉刀呼吸醫(yī)學(xué)》（The Lancet Respiratory Medicine）在線發(fā)表。研究團(tuán)隊(duì)的病理分析并非通過(guò)完整尸檢獲得，而是通過(guò)患者死亡后微創(chuàng)病理檢查（post-mortem biopsy），該方法與臨床采用的組織活檢操作相同，只是操作時(shí)間在患者死亡后。

這是全世界有文獻(xiàn)記錄的首例對(duì)新冠肺炎死亡患者的病理解剖。這項(xiàng)研究符合中國(guó)國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)發(fā)布的法規(guī)和赫爾辛基宣言，其發(fā)現(xiàn)將有助于了解COVID-19的發(fā)病機(jī)理，并改進(jìn)針對(duì)該疾病的臨床策略。

Doi：https://doi.org/10.1016/S2213-2600(20)30076-X

根據(jù)其報(bào)道結(jié)果，其肺部表現(xiàn)為彌漫性肺泡損傷和肺透明膜形成，符合急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）表現(xiàn)。其肺部總體病理學(xué)表現(xiàn)與SARS和MERS相似。

研究團(tuán)隊(duì)對(duì)患者的外周血進(jìn)行了流式細(xì)胞分析。結(jié)果顯示，血液中CD4和CD8 T細(xì)胞的數(shù)量大大減少，但它們卻被過(guò)度激活。

此外，CD4 T細(xì)胞中高度促炎性CCR4 + CCR6 + Th17的濃度增加。同時(shí)，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)CD8 T細(xì)胞具有高濃度的細(xì)胞毒性顆粒，其中31.6％細(xì)胞為穿孔素陽(yáng)性，64.2％細(xì)胞為顆粒溶素陽(yáng)性，30.5％細(xì)胞為顆粒溶素和穿孔素雙陽(yáng)性。

研究結(jié)果表明，以Th17的增加和CD8 T細(xì)胞的高細(xì)胞毒性為表現(xiàn)的T細(xì)胞過(guò)度激活，這可以部分解釋肺部嚴(yán)重的免疫損傷。

發(fā)燒與TH17

2020年2月11日，清華大學(xué)免疫學(xué)研究所董晨團(tuán)隊(duì)在Immunity上發(fā)表題為Febrile temperature critically controls the differentiation and pathogenicity of T helper 17 cells 的文章，發(fā)現(xiàn)發(fā)燒能通過(guò)促進(jìn)SMAD4的SUMOylation及入核，特異性地增強(qiáng)Th17細(xì)胞分化及IL-17的表達(dá)，提升其致炎能力，加重Th17細(xì)胞相關(guān)的小鼠模型自身免疫疾病癥狀。該發(fā)現(xiàn)首次揭示發(fā)燒和自身免疫疾病的相關(guān)性。

Doi：https://doi.org/10.1016/j.immuni.2020.01.006

在本文中，研究團(tuán)隊(duì)首先測(cè)試了不同T細(xì)胞亞群分化發(fā)育與溫度的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)在正常體溫的基礎(chǔ)上提升1-3°C，能顯著增強(qiáng)Th17細(xì)胞的體外分化，但卻不影響Th1,Th2及iTreg細(xì)胞的分化。研究者證實(shí)了發(fā)燒→熱激反應(yīng)通路→SMAD4 SUMOylation軸對(duì)溫度敏感Th17細(xì)胞分化及其致病性的核心作用。

TH17細(xì)胞

2005年，Harrington等根據(jù)分泌細(xì)胞因子的不同，首次提出了“TH17細(xì)胞”的概念。

TH17細(xì)胞在生物學(xué)功能上完全不同于以往的TH1、TH2細(xì)胞，不表達(dá)IL-4或IFN-γ，卻特異性地高水平分泌IL-17，由此被命名為TH17細(xì)胞。

研究發(fā)現(xiàn)TH17細(xì)胞與TH1、TH2細(xì)胞和Treg細(xì)胞的誘導(dǎo)分化過(guò)程之間存在微妙的調(diào)控關(guān)系。TH17細(xì)胞的生長(zhǎng)發(fā)育需要IL-23和TGF-β的支持，同時(shí)受IFN-γ和IL-4的負(fù)調(diào)控。一旦發(fā)育成熟，TH17細(xì)胞就能抵抗IFN-γ和IL-4的抑制作用。TGF-β既是誘導(dǎo)Treg細(xì)胞分化，下調(diào)免疫應(yīng)答的重要細(xì)胞因子，而且又是抑制TH1細(xì)胞功能，促進(jìn)TH17分化的重要因子。

Figure 2 Four subsets of CD4⁺ T cells

CD4+NaiveT細(xì)胞在接受APC細(xì)胞的信號(hào)激活后，受到環(huán)境中不同的細(xì)胞因子調(diào)節(jié)可分化至Th1, Th2, Th17等輔助T細(xì)胞和調(diào)節(jié)T細(xì)胞(Treg)。

TH17細(xì)胞標(biāo)志物

人的Th17細(xì)胞可以使用CD4、CD161和CCR6的細(xì)胞表面標(biāo)記來(lái)鑒定。Th17細(xì)胞的細(xì)胞標(biāo)志物可分為兩類(lèi):細(xì)胞內(nèi)標(biāo)志物和細(xì)胞外標(biāo)志物。

細(xì)胞內(nèi)標(biāo)志物：IL-17A, IL-17F, IL-21, IL-22, RORα, RORγt, Stat-3。

細(xì)胞外標(biāo)志物：CD3、CD4、CD38、CD161、CD194(CCR4)、CD196 (CCR6)、IL-1R、TGF-β。

Figure 3 Cell Markers of Th17 Cells

TH17細(xì)胞分化及調(diào)節(jié)

Th17細(xì)胞的分化受許多細(xì)胞因子和信號(hào)分子的調(diào)節(jié)。CD4⁺ T細(xì)胞在TGF-β和IL-6的協(xié)同作用下分化為T(mén)h17。CD4⁺ T細(xì)胞激活的第一步是T細(xì)胞受體的參與。TCR信號(hào)的強(qiáng)度決定Th1/Th2分化的方向。然而，TCR信號(hào)對(duì)Th17細(xì)胞分化的影響尚不清楚。

不同因素對(duì)Th17細(xì)胞分化的調(diào)節(jié)作用不同。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGF-β)、IL-6、IL-23、IL-21和RORγt在Th17細(xì)胞的分化和形成中起積極作用，而干擾素γ(IFN-γ)、IL-4和Socs3、Ets-1和IL-2抑制其分化。

Figure 4 The regulatory process of Th17 cell differentiation

延伸閱讀：

Differentiation of Th17 Cells

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