來自蘇州大學(xué)的研究人員在新研究中證實(shí)，TP53誘導(dǎo)的糖酵解和凋亡調(diào)節(jié)因子（TIGAR）通過調(diào)控凋亡和自噬對癌細(xì)胞生存發(fā)揮了雙重作用。相關(guān)論文發(fā)表在9月15日的《癌癥研究》（Cancer research）雜志上。

表柔比星（epirubicin）是一種細(xì)胞周期非特異性的蒽環(huán)類抗腫瘤藥，主要作用部位是細(xì)胞核，作用機(jī)制是其能夠與DNA結(jié)合，抑制核酸的合成和有絲分裂。該藥是臨床常用的一種廣譜抗腫瘤藥，對惡性淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、肝癌以及消化道、泌尿道腫瘤等均有較好療效。但近年來發(fā)現(xiàn)的臨床副作用制約了表柔比星的應(yīng)用，如何提高表柔比星的療效、降低其用量和副作用成為臨床亟待解決的問題。

TIGAR是2006年發(fā)現(xiàn)的一個(gè)p53下游的直接靶基因，其編碼蛋白與6-磷酸果糖激酶-2（PFK-2）二磷酸酶區(qū)域的結(jié)構(gòu)和功能相似，能夠降解細(xì)胞內(nèi)的2,6-二磷酸果糖而對糖酵解產(chǎn)生抑制作用，同時(shí)對細(xì)胞凋亡也具有調(diào)節(jié)作用。TIGAR通過抑制腫瘤細(xì)胞的糖酵解途徑，促進(jìn)糖代謝更多地流向磷酸戊糖途徑，增加還原型輔酶II的水平，降低細(xì)胞內(nèi)活性氧（ROS）的水平。TIGAR是維持腫瘤細(xì)胞氧化還原狀態(tài)平衡的重要因子。此外，研究還發(fā)現(xiàn)在缺氧條件下也可以與線粒體內(nèi)己糖激酶2（HK2）相互作用，促進(jìn)細(xì)胞的有氧呼吸，以利于腫瘤存活。

在這篇文章中，研究人員發(fā)現(xiàn)在用表柔比星治療的肝癌或肺癌細(xì)胞中，TIGAR水平以劑量及時(shí)間依賴性方式增高。沉默TIGAR可以促進(jìn)表柔比星誘導(dǎo)ROS水平增高及提高細(xì)胞凋亡率，而異位添加NADPH或乙酰半胱氨酸（N-acetyl cysteine）則可阻斷這一效應(yīng)。在小鼠異種移植物實(shí)驗(yàn)中，研究人員證實(shí)TIGAR沉默與致瘤性下降以及化療敏感性增高相關(guān)聯(lián)。

此外，他們還證實(shí)TIGAR沉默還可促進(jìn)表柔比星誘導(dǎo)自噬活化，同樣異位添加NADPH可以阻斷這一效應(yīng)。值得注意的是，研究人員發(fā)現(xiàn)TIGAR沉默還使得表柔比星得以介導(dǎo)mTOR信號(hào)通路失活。在TIGAR沉默細(xì)胞中采用遺傳或藥物方法來抑制自噬則可促進(jìn)表柔比星誘導(dǎo)的凋亡。

這些研究結(jié)果揭示出響應(yīng)化療TIGAR通過抑制凋亡和自噬，對腫瘤細(xì)胞存活發(fā)揮了雙重影響。新研究為提高表柔比星等化療藥物的敏感性提供了一個(gè)潛在的新藥物靶點(diǎn)。