美國明尼蘇達(dá)大學(xué)的研究人員，開發(fā)出一種面肩肱型肌營養(yǎng)不良癥（FSHD）的動物研究模型，可用于肌肉再生研究以及FSHD潛在療法有效性的研究。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2014年8月28日的《Cell Reports》雜志。

FSHD被認(rèn)為是肌營養(yǎng)不良癥最常見的類型，目前還沒有相應(yīng)的治療方法。FSHD是一種不尋常的遺傳性疾病，因為它不同于大多數(shù)遺傳性疾病，它不是由一個功能基因的缺失所引起的，而是由一個現(xiàn)有基因的突變所引起。這種突變使得基因更加活躍，所以FSHD患者表達(dá)一個稱為DUX4的蛋白，該蛋白以一種未知的方式干預(yù)肌肉的維持。

本文首席研究員、明尼蘇達(dá)大學(xué)醫(yī)學(xué)院的副教授Michael Kyba博士指出：“我們認(rèn)為，動物模型將推動FSHD治療的發(fā)展，有兩個原因：首先，它可讓我們了解DUX4在肌肉中做了什么以致肌肉損失，第二，它將提供一個系統(tǒng)，我們可以利用這個系統(tǒng)，在有潛力的療法在人類身上進(jìn)行檢測之前，對其療效進(jìn)行評估。”

Kyba及其研究小組設(shè)計的小鼠模型，可讓小鼠在接受強(qiáng)力霉素治療的時候，產(chǎn)生疾病相關(guān)的DUX4蛋白。DUX4的量可以通過改變強(qiáng)力霉素的劑量而控制。研究人員預(yù)計小鼠在接受強(qiáng)力霉素之前表現(xiàn)正常，然而即使當(dāng)DUX4處于“關(guān)閉”狀態(tài)時，小鼠仍表現(xiàn)出深刻的疾病影響，一些與FSHD有關(guān)，而且在FSHD患者中沒有發(fā)現(xiàn)其他影響。

Kyba稱：“在生物學(xué)中沒有什么黑色和白色。沒有哪個基因真正被關(guān)閉，在這種情況下，關(guān)閉狀態(tài)可導(dǎo)致足夠的DUX4泄漏表達(dá)而殺死小鼠。”

該研究小組通過將這個基因移至X染色體上，解決了這個問題。因為女性有兩個染色體，其中只有一個能在每個細(xì)胞中積極使用，雌性小鼠很健康，足以使DUX4小鼠繁殖，即使它們所有具有DUX4基因的雄性后代死亡。多級關(guān)閉DUX4基因是小鼠存活所必需的，這表明DUX4比研究人員預(yù)期的毒性更大。

Kyba稱：“利用這個動物模型，我們學(xué)到了很多，但是也許最重要的發(fā)現(xiàn)是，當(dāng)我們移植骨骼肌肉干細(xì)胞時所觀察到的結(jié)果。”

在雄性小鼠死亡之前，研究小組可以分離它們的肌肉干細(xì)胞，當(dāng)他們將其移植到肌肉損傷的受體小鼠中時，他們發(fā)現(xiàn)，干細(xì)胞能夠再生出新的肌肉。但是，即使受體小鼠服用低劑量的強(qiáng)力霉素以打開骨骼肌干細(xì)胞中的DUX4時，肌肉再生還是嚴(yán)重受損。這表明，骨骼肌再生中的缺陷，可能引起了FSHD中的肌肉損失。這個研究結(jié)果也提供了DUX4活性的一個非常敏感的定量讀數(shù)。

Kyba稱：“利用這種方法，我們計算出了移植的DUX4表達(dá)肌肉干細(xì)胞所產(chǎn)生的新肌肉纖維，該方法對于檢測治療方法將是非常有用的。靶定DUX4的藥物，應(yīng)該能夠使這些移植的DUX4表達(dá)肌肉干細(xì)胞，來制造更多的新肌肉纖維。”

隨著研究人員開發(fā)出靶定DUX4蛋白的藥物，我們希望，這些小鼠將被用來確定這些藥物是否能到達(dá)骨骼肌，并允許肌肉損傷被修復(fù)，即使在DUX4存在的情況下。