研究人員發(fā)現(xiàn)，三種常用的非甾體抗炎藥物（NSAIDs）改變了細(xì)胞膜內(nèi)一些酶的活性。研究結(jié)果表明，如果高于允許劑量和/或長時(shí)間服用藥物，這些NSAIDs和其他影響細(xì)胞膜的處方藥或許會(huì)產(chǎn)生廣泛有害的副作用。

研究人員說，從較為積極的角度講，他們的研究工作為藥物開發(fā)者們采用一種測試來預(yù)測及避免他們生產(chǎn)的新藥出現(xiàn)這些副作用奠定了基礎(chǔ)。相關(guān)研究結(jié)果在線發(fā)布在8月21日的《Cell Reports》雜志上。

約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院分子生物學(xué)和遺傳學(xué)副教授、霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究所研究員Sinisa Urban博士說：“當(dāng)藥物設(shè)計(jì)者們思考可能的副作用源頭時(shí)，他們往往考慮的是與他們靶向的蛋白質(zhì)相似的蛋白，他們要確保后者不會(huì)受到這種藥物的影響。但我們的研究小組發(fā)現(xiàn)，一些影響細(xì)胞膜的藥物可以改變完全與靶標(biāo)無關(guān)的一些蛋白質(zhì)的活性。”

與實(shí)驗(yàn)室的博士后研究人員Syed Moin一起，Urban一開始調(diào)查了細(xì)胞膜對(duì)于嵌入在膜內(nèi)的一組“細(xì)胞剪刀”：菱形蛋白酶(rhomboid protease)的活性影響。當(dāng)菱形蛋白酶切割一些蛋白之時(shí)，細(xì)胞膜會(huì)釋放出分解蛋白。有可能半個(gè)蛋白繼續(xù)向其他的細(xì)胞發(fā)送信號(hào)，或是蛋白質(zhì)的兩半最終都被降解以阻止其進(jìn)一步發(fā)揮功能。這取決于切割的這些特異蛋白的職責(zé)。

Urban說，他們已經(jīng)了解到菱形蛋白酶通過一種不同尋常的方式來“決定”切割哪些蛋白：它們會(huì)尋找那些結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定的蛋白。由于某些蛋白質(zhì)天生較穩(wěn)定或是不穩(wěn)定，菱形蛋白酶擁有一些或多或少可能遭到切割的“蛋白質(zhì)客戶”。

細(xì)胞膜為嵌入膜中的蛋白質(zhì)提供了一定的支持，基于這一事實(shí)Urban嘗試去改變細(xì)胞膜的一些物理特性，看看一些變化是否會(huì)改變菱形蛋白酶切割哪種蛋白質(zhì)。

他用兩種化合物處理了人類細(xì)胞：一種可使得細(xì)胞膜更加柔軟，另一種可改變細(xì)胞膜的形狀。如猜想的那樣，菱形蛋白酶開始切割通常情況下不會(huì)切割的蛋白質(zhì)：β淀粉樣蛋白前體蛋白(APP)和信號(hào)蛋白Delta，同時(shí)繼續(xù)切割它們的標(biāo)準(zhǔn)“客戶”。 Urban說，這表明這些酶喪失了區(qū)別客戶和非客戶的能力，或是當(dāng)細(xì)胞膜發(fā)生改變時(shí)非客戶蛋白開始表現(xiàn)得像客戶蛋白。

意識(shí)到許多的藥物都是最終靶向細(xì)胞膜，Urban評(píng)估了某些藥物對(duì)于菱形蛋白酶識(shí)別正常客戶的影響。

近期的一些研究檢測了某些處方NSAIDs修復(fù)γ分泌酶功能的能力。γ分泌酶是另一種膜蛋白酶，有100多種不同的客戶蛋白，其中最出名的就是APP。 當(dāng)γ分泌酶在“錯(cuò)誤”的位點(diǎn)切割APP時(shí)，它生成的一些短蛋白質(zhì)片段會(huì)在大腦中聚集成塊，進(jìn)而引起阿爾茨海默氏癥。

根據(jù)這些研究，一些批準(zhǔn)用于治療嚴(yán)重關(guān)節(jié)炎的處方NSAIDs，例如氟比洛芬（flurbiprofen），可使得γ分泌酶不太可能在錯(cuò)誤的位點(diǎn)切割APP，但對(duì)于它們?nèi)绾巫龅竭@一點(diǎn)的還不清楚。

如果藥物可通過改變細(xì)胞膜來改變γ分泌酶的活性，研究人員認(rèn)為它們或許可對(duì)菱形蛋白酶產(chǎn)生相似的影響。因此，Urban用氟比洛芬、吲哚美辛和舒林酸處理了細(xì)胞，藥物的濃度與按允許劑量服用它們的患者血液中的藥物濃度相似。菱形蛋白酶再次切割它們不應(yīng)該切割的如APP和Delta一類的客戶蛋白，與用改變膜的化合物處理的結(jié)果一樣。

當(dāng)用非處方NSAIDS，如阿司匹林、布洛芬和萘普生等處理細(xì)胞之時(shí)，菱形蛋白酶切割的客戶蛋白范圍略有增加。

為了測試NSAIDs對(duì)于細(xì)胞膜的直接影響，Urban利用了一種工具來測量熔解溫度。細(xì)胞膜中的分子組成可以提高或降低它“熔解”的溫度。“較低的熔解溫度意味著細(xì)胞膜更加的柔軟，研究人員發(fā)現(xiàn)相同的處方NSAIDs降低了細(xì)胞膜的熔解溫度，導(dǎo)致了菱形蛋白酶去切割非客戶蛋白。

Urban 說：“ NSAIDs的某些副作用有可能是由于它們影響了細(xì)胞膜和酶所致。我們的研究還告誡了試圖將新藥靶向細(xì)胞膜，或是希望提高已批準(zhǔn)藥物持續(xù)時(shí)間或劑量的藥物開發(fā)者。細(xì)胞膜喪失平衡會(huì)導(dǎo)致一些后果。”

這項(xiàng)研究的一個(gè)好處是，可以利用研究人員的這種方法來測試新藥是否可導(dǎo)致細(xì)胞膜改變。“現(xiàn)在我們可以利用菱形蛋白酶作為預(yù)測物，來預(yù)測藥物可能對(duì)細(xì)胞膜和它的一些酶產(chǎn)生的影響，”Urban說。