CHARGE綜合征（CHARGE syndrome）是一種罕見(jiàn)的先天性癥候，縮寫CHARGE的每個(gè)字母分別代表了這一癥候最常見(jiàn)的一些癥狀：眼缺損、心臟缺陷、后鼻孔閉鎖、生長(zhǎng)和/或發(fā)育遲緩、生殖和/或泌尿系統(tǒng)異常，耳畸形及耳聾。每1萬(wàn)名新生兒中就有一位罹患這種綜合征。

最初，研究人員調(diào)查的是p53蛋白的腫瘤抑制特性，而非探究這種發(fā)育障礙。但當(dāng)小鼠模型形成一組奇怪的缺陷時(shí)，研究人員追蹤一連串的線索，將p53與CHARGE綜合征關(guān)聯(lián)到一起。

這項(xiàng)研究在線發(fā)表在8月3日的《自然》（Nature）雜志上。資深作者是斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院放射腫瘤學(xué)和遺傳學(xué)教授Laura Attardi博士。

論文的主要作者、斯坦福大學(xué)前研究生Jeanine Van Nostrand博士說(shuō)：“這真是一個(gè)極大的驚喜且非常有趣。以往從未證實(shí)過(guò)P53在CHARGE綜合征中起作用。”

細(xì)胞質(zhì)量控制調(diào)控因子

起初研究人員構(gòu)建出了一種表達(dá)突變p53蛋白的小鼠模型，旨在調(diào)查p53在抑制腫瘤方面的表現(xiàn)。讓他們感到驚訝的是，只表達(dá)突變p53蛋白的小鼠存活下來(lái)。那些攜帶了一個(gè)拷貝突變p53以及一個(gè)拷貝正常p53的雜合子小鼠，形成了CHARGE的一些癥狀，并死于子宮內(nèi)。

P53是一種細(xì)胞質(zhì)量控制調(diào)控因子。當(dāng)它識(shí)別出病變細(xì)胞時(shí)，它會(huì)觸動(dòng)其他的蛋白質(zhì)來(lái)殺死細(xì)胞或是阻止細(xì)胞分裂。在發(fā)育人體或小鼠中，其他一些蛋白可關(guān)閉p53使得它不會(huì)無(wú)意中殺死一些重要的細(xì)胞。研究人員構(gòu)建的這種突變p53其off開(kāi)關(guān)存在缺陷，它也無(wú)法與其他的蛋白質(zhì)溝通來(lái)激發(fā)細(xì)胞死亡。因此，只包含突變p53的小鼠能夠存活至成年期。

但當(dāng)小鼠擁有一個(gè)拷貝的突變p53基因以及一個(gè)拷貝的正常p53時(shí)，生成的蛋白質(zhì)形成了雜合蛋白。這些雜合p53蛋白不能被關(guān)閉，但它們保留了觸動(dòng)細(xì)胞死亡的能力。有趣的是，這些蛋白只影響某些類型的細(xì)胞，引起CHARGE綜合征的一些癥狀。Attardi說(shuō)，結(jié)果表明p53有可能在其他的發(fā)育障礙中發(fā)揮了作用。

Attardi說(shuō)：“它再次說(shuō)明了p53必須受到嚴(yán)格的調(diào)控。它需要在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間和地點(diǎn)被開(kāi)啟。如果不是這樣的話，它就可能造成損害。”

CHARGE與基因突變相關(guān)聯(lián)

盡管一直以來(lái)將CHARGE綜合征與CHD7基因突變關(guān)聯(lián)在一起，其機(jī)制仍是一個(gè)謎題。Attardi研究小組探討了p53與CHD7的聯(lián)系。他們發(fā)現(xiàn)CHD7蛋白可以讓p53保持關(guān)閉。

論文的共同作者、密歇根大學(xué)醫(yī)學(xué)院兒科學(xué)與人類遺傳學(xué)教授、CHARGE專家Donna Martin博士說(shuō)，通過(guò)將p53與CHARGE綜合征關(guān)聯(lián)到一起，該研究闡明了有可能利用來(lái)開(kāi)發(fā)CHARGE療法一些分子信號(hào)通路。