加州大學(xué)舊金山分校（UCSF）的科學(xué)家們對內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（Endoplasmic reticulum stress）進行深入研究，揭示了細胞中的一個關(guān)鍵質(zhì)控網(wǎng)絡(luò)。他們在此基礎(chǔ)上開發(fā)了一種抑制劑，并用它來處理ER應(yīng)激的動物模型。研究顯示，這種抑制劑能夠為細胞提供保護，治療退行性的失明和糖尿病。

ER應(yīng)激會通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)跨膜蛋白IRE1α，觸發(fā)未折疊蛋白反應(yīng)（UPR）。UPR是一個決定細胞生死的信號傳導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)，當未折疊蛋白在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上增多時，UPR會幫助它們正確折疊，使細胞適應(yīng)壓力條件。但如果ER應(yīng)激的水平過高或者時間過長，IRE1α就會促使細胞凋亡。

這項發(fā)表在Cell雜志上的研究，不僅有助于人們進一步理解UPR機制，也為多種相關(guān)疾病開辟了新的藥物開發(fā)途徑。

研究人員采用了兩種疾病模型，視網(wǎng)膜色素變性(retinitis pigmentosa)的大鼠模型和Akita小鼠。在視網(wǎng)膜色素變性中，眼部感光細胞出現(xiàn)進程性死亡，最終可能致盲。Akita小鼠攜帶的遺傳突變，會使胰腺中的胰島素生產(chǎn)細胞（beta細胞）的現(xiàn)退化，進而引發(fā)糖尿病。

研究顯示，激酶抑制劑KIRA6能夠阻止眼部感光細胞的死亡，保持細胞數(shù)量和視覺功能。而在Akita小鼠中，KIRA6成功避免了beta細胞的死亡，使胰島素生產(chǎn)增加了兩倍，大大改善了機體的血糖控制。

“這是一個重大的進展，”文章的資深作者之一，UCSF的副教授Scott A. Oakes說。“視網(wǎng)膜色素變性和糖尿病表面上看來是兩種截然不同的，但我們的研究指出，IRE1誘導(dǎo)的細胞死亡是它們共同的根源。”

文章的另一位資深作者UCSF的副教授Feroz Papa介紹道，這是一項浩大工程所結(jié)的碩果，由7個實驗室的24名研究者耗時四年才得以完成。研究人員首先解析了IRE1通路與退行性疾病之間的關(guān)系，然后設(shè)計化合物對其進行干涉。他們合成了一系列化合物，KIRA6是最優(yōu)化得一個，KIRA是Kinase-Inhibiting RNase Attenuators的縮寫。

“盡管KIRA6在動物實驗中很有效，”Papa說。“但它還需要進一步的優(yōu)化，之后才能進入臨床試驗階段。”